蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）及 Sézary 综合征（Sézary syndrome，SS）是主要来源于辅助性 T 细胞（Th2）的皮肤淋巴瘤，随着病情进展，Th2 优势愈发显著。近日日本 Furue 博士等人综述了 MF 及 SS 的临床发病机制及其治疗方法，刊文在 The Journal of Dermatology 上。
临床特点
经典的 MF 被定义为一种惰性 CD4+淋巴瘤，表现为皮肤鳞屑性红斑，经多年缓慢演变为斑块和/或肿瘤。MF 通常发生于非曝光部位，如躯干、臀部及大腿。不足 1/3 患者出现淋巴结受累、内脏受累及后期阶段的大细胞转化。
MF 肿瘤细胞主要是表达 T 细胞受体-β的 CD4+细胞；随着病情进展，不同的表面标志可出现表达缺失，如 CD2、CD3、CD5、CD7 及 CD26，其中 CD7 缺失最常见，CD5 次之（图 1）；另有 20% 的早期 MF 呈 CD8+表型。
图 1. MF 的免疫表型转化
MF 具有多种临床表现及免疫表型的变异，这包括亲毛囊性 MF（毛囊黏蛋白病）、大疱性 MF、色素减退型 MF、银屑病样 MF 及掌跖 MF。
尽管尚不完全了解这些变异的预后意义，但特定变型（如亲毛囊性 MF 及大疱性 MF）的临床病程已被证明无经典 MF 惰性程度高，这些变型需要更积极的治疗方案。另外，循环 T 细胞中 CD7 及 CD26 抗原的显著丢失可能与亲毛囊性 MF 预后不良相关。
环境污染物如二噁英可能影响 MF 的临床特征，一项对越南战争退伍军人的研究显示，曾暴露于 2，3，7，8-四氯-二苯并-对-二噁英的 MF 患者，其暴露部位中皮损面积的比例显著高于未暴露患者。
发病机制研究进展
MF 及 SS 被认为是 Th2 型疾病，常伴有嗜酸性粒细胞浸润及血清高 IgE 水平。肿瘤期 MF 及 SS 皮损中肿瘤细胞有 Th2 表型，特征性表现为 IL-4、IL-5、IL-10 及 IL-13 生成增加（图 1）。然而这种极化的 Th2 细胞因子模式在早期 MF 并不突出，因经常检测到 Th1 来源的 IFN-γ。
Hsi 等人研究了 Th1 及 Th2 特异性转录因子（分别为 T-bet 及 GATA3）。结果显示，在斑片期 MF 的肿瘤性 T 细胞中，T-bet（Th1）有显著阳性表达，而 GATA3（Th2）极少阳性；斑块期 MF 有混合性 T-bet/GATA3 表型表达；肿瘤期 MF 及 SS 有弥漫性 GATA3 表达（图 1）。
Th1 的减少可能增加 MF 的肿瘤进展，因为 MF 中的 IFN-γ有抗肿瘤活性。已有观点提出，MF 肿瘤细胞随时间的累积取决于凋亡抵抗，而非增殖增强。基于此理念，Gu 等人指出 BCL11B（一种抗凋亡的转录因子）在 MF 高表达，较良性炎症性皮肤疾病更明显；此外，肿瘤的进展与 BCL11B 表达比例有显著相关（图 1）。
既往研究表明，微小 RNA（microRNA，miR）与 MF 相关。miR-155、miR-92a、miR-93 及 miR-326 在 MF 中过表达（与炎症性皮肤病比较）。此外 miR-155 高表达与 MF 进展相关。
亲毛囊性 MF 中的 miR-155、miR-223、miR-34a、miR-181a 及 miR-93-5p 表达上调，而伴大细胞转化的 MF 中 miR-34a、miR-181a、miR-93-5p 及 miR-326 过度表达（图 1）。
趋化因子是诱导趋化性及某些白细胞亚群活化的小分子。趋化因子及其特异性受体也是 MF 发病机制的组成部分。绝大多数斑片及斑块期 MF 皮损的淋巴细胞均表达趋化因子受体（CXC chemokine receptor，CXCR）3。
CXC 趋化因子配体（CXC chemokine ligands，CXCL）9、CXCL10 及 CXCL11 则由角质形成细胞、成纤维细胞及朗格汉斯细胞释放，它们与 CXCR3 结合，可能在皮肤内早期 MF 细胞的募集等发挥关键作用。
肿瘤期的肿瘤细胞倾向于表达 CC 趋化因子受体（CC chemokine receptor，CCR）4 而非 CXCR3（图 1）。CCR4 被称为有 Th2 倾向的受体，CC 趋化因子配体（CC chemokine ligand，CCL17）是 CCR4 配体之一，被认为是 Th2 型皮肤病（如特应性皮炎）的生物标记。
CCR4 表达于 MF 及 SS 皮损的朗格汉斯细胞及内皮细胞。Sugaya 研究显示 CCR4 表达于 MF 各期及 SS 的皮损内浸润细胞，且阳性细胞数随疾病的进展而增多。
治疗进展
传统治疗方案有外用类固醇、局部化疗、窄谱紫外线光疗及补骨脂素加紫外线（PUVA）光疗，PUVA 联合芳香维甲酸或 IFN 被推荐用于早期斑片及斑块期皮损。IFN-γ或 IFN-α被推荐为 IIB 期及 III 期 MF/SS 一线治疗（与皮肤直接治疗方案联合）及 IA、IB 至 IIIB 期患者的二线治疗。
自体造血干细胞移植联合大剂量化疗一般不推荐用于 MF/SS。进展期的年轻患者可考虑异基因造血干细胞移植，但需留意移植患者可能出现超急性移植物抗宿主病。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如 vorinostat）是一类相对较新的小分子物质，具有很高的抗肿瘤活性。在临床前肿瘤模型中 vorinostat 及其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导组蛋白乙酰化，使细胞周期停滞及细胞凋亡，并临床应用于进展期原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）。Vorinostat 治疗 CTCL 的 II 期研究显示，对于 IIB 期或更晚期的 CTCL，有约 30% 的客观治疗反应率。
Mogamulizumab 是去果糖人源化抗 CCR4 单克隆抗体，可显著增强抗体依赖性细胞毒性作用。已知 CCR4 主要表达于 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的肿瘤细胞。Mogamulizumab 在 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的总体治疗反应率分别为 28.6%，47.1% 及 50%。
结论
近期的 MF 及 SS 发病机制研究进展有助于新药开发，然而这些药物的疗效仍然有限，尚有待进一步的实验评估及临床发病机制分析以探索 MF 及 SS 治疗新靶点。
