谈谈蕈样肉芽肿:基于机制的治疗新知

2015-11-27 18:21 来源:丁香园 作者:tjiaoq
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蕈样肉芽肿(mycosis fungoides,MF)及 Sézary 综合征(Sézary syndrome,SS)是主要来源于辅助性 T 细胞(Th2)的皮肤淋巴瘤,随着病情进展,Th2 优势愈发显著。近日日本 Furue 博士等人综述了 MF 及 SS 的临床发病机制及其治疗方法,刊文在 The Journal of Dermatology 上。

临床特点

经典的 MF 被定义为一种惰性 CD4+淋巴瘤,表现为皮肤鳞屑性红斑,经多年缓慢演变为斑块和/或肿瘤。MF 通常发生于非曝光部位,如躯干、臀部及大腿。不足 1/3 患者出现淋巴结受累、内脏受累及后期阶段的大细胞转化。

MF 肿瘤细胞主要是表达 T 细胞受体-β的 CD4+细胞;随着病情进展,不同的表面标志可出现表达缺失,如 CD2、CD3、CD5、CD7 及 CD26,其中 CD7 缺失最常见,CD5 次之(图 1);另有 20% 的早期 MF 呈 CD8+表型。

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图 1. MF 的免疫表型转化

MF 具有多种临床表现及免疫表型的变异,这包括亲毛囊性 MF(毛囊黏蛋白病)、大疱性 MF、色素减退型 MF、银屑病样 MF 及掌跖 MF。

尽管尚不完全了解这些变异的预后意义,但特定变型(如亲毛囊性 MF 及大疱性 MF)的临床病程已被证明无经典 MF 惰性程度高,这些变型需要更积极的治疗方案。另外,循环 T 细胞中 CD7 及 CD26 抗原的显著丢失可能与亲毛囊性 MF 预后不良相关。

环境污染物如二噁英可能影响 MF 的临床特征,一项对越南战争退伍军人的研究显示,曾暴露于 2,3,7,8-四氯-二苯并-对-二噁英的 MF 患者,其暴露部位中皮损面积的比例显著高于未暴露患者。

发病机制研究进展

  1. MF 及 SS 被认为是 Th2 型疾病,常伴有嗜酸性粒细胞浸润及血清高 IgE 水平。肿瘤期 MF 及 SS 皮损中肿瘤细胞有 Th2 表型,特征性表现为 IL-4、IL-5、IL-10 及 IL-13 生成增加(图 1)。然而这种极化的 Th2 细胞因子模式在早期 MF 并不突出,因经常检测到 Th1 来源的 IFN-γ。

    Hsi 等人研究了 Th1 及 Th2 特异性转录因子(分别为 T-bet 及 GATA3)。结果显示,在斑片期 MF 的肿瘤性 T 细胞中,T-bet(Th1)有显著阳性表达,而 GATA3(Th2)极少阳性;斑块期 MF 有混合性 T-bet/GATA3 表型表达;肿瘤期 MF 及 SS 有弥漫性 GATA3 表达(图 1)。

    Th1 的减少可能增加 MF 的肿瘤进展,因为 MF 中的 IFN-γ有抗肿瘤活性。已有观点提出,MF 肿瘤细胞随时间的累积取决于凋亡抵抗,而非增殖增强。基于此理念,Gu 等人指出 BCL11B(一种抗凋亡的转录因子)在 MF 高表达,较良性炎症性皮肤疾病更明显;此外,肿瘤的进展与 BCL11B 表达比例有显著相关(图 1)。

  2. 既往研究表明,微小 RNA(microRNA,miR)与 MF 相关。miR-155、miR-92a、miR-93 及 miR-326 在 MF 中过表达(与炎症性皮肤病比较)。此外 miR-155 高表达与 MF 进展相关。

    亲毛囊性 MF 中的 miR-155、miR-223、miR-34a、miR-181a 及 miR-93-5p 表达上调,而伴大细胞转化的 MF 中 miR-34a、miR-181a、miR-93-5p 及 miR-326 过度表达(图 1)。

  3. 趋化因子是诱导趋化性及某些白细胞亚群活化的小分子。趋化因子及其特异性受体也是 MF 发病机制的组成部分。绝大多数斑片及斑块期 MF 皮损的淋巴细胞均表达趋化因子受体(CXC chemokine receptor,CXCR)3。

    CXC 趋化因子配体(CXC chemokine ligands,CXCL)9、CXCL10 及 CXCL11 则由角质形成细胞、成纤维细胞及朗格汉斯细胞释放,它们与 CXCR3 结合,可能在皮肤内早期 MF 细胞的募集等发挥关键作用。

  4. 肿瘤期的肿瘤细胞倾向于表达 CC 趋化因子受体(CC chemokine receptor,CCR)4 而非 CXCR3(图 1)。CCR4 被称为有 Th2 倾向的受体,CC 趋化因子配体(CC chemokine ligand,CCL17)是 CCR4 配体之一,被认为是 Th2 型皮肤病(如特应性皮炎)的生物标记。

    CCR4 表达于 MF 及 SS 皮损的朗格汉斯细胞及内皮细胞。Sugaya 研究显示 CCR4 表达于 MF 各期及 SS 的皮损内浸润细胞,且阳性细胞数随疾病的进展而增多。

治疗进展

  • 传统治疗方案有外用类固醇、局部化疗、窄谱紫外线光疗及补骨脂素加紫外线(PUVA)光疗,PUVA 联合芳香维甲酸或 IFN 被推荐用于早期斑片及斑块期皮损。IFN-γ或 IFN-α被推荐为 IIB 期及 III 期 MF/SS 一线治疗(与皮肤直接治疗方案联合)及 IA、IB 至 IIIB 期患者的二线治疗。

  • 自体造血干细胞移植联合大剂量化疗一般不推荐用于 MF/SS。进展期的年轻患者可考虑异基因造血干细胞移植,但需留意移植患者可能出现超急性移植物抗宿主病。

  • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如 vorinostat)是一类相对较新的小分子物质,具有很高的抗肿瘤活性。在临床前肿瘤模型中 vorinostat 及其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导组蛋白乙酰化,使细胞周期停滞及细胞凋亡,并临床应用于进展期原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)。Vorinostat 治疗 CTCL 的 II 期研究显示,对于 IIB 期或更晚期的 CTCL,有约 30% 的客观治疗反应率。

  • Mogamulizumab 是去果糖人源化抗 CCR4 单克隆抗体,可显著增强抗体依赖性细胞毒性作用。已知 CCR4 主要表达于 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的肿瘤细胞。Mogamulizumab 在 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的总体治疗反应率分别为 28.6%,47.1% 及 50%。

结论

近期的 MF 及 SS 发病机制研究进展有助于新药开发,然而这些药物的疗效仍然有限,尚有待进一步的实验评估及临床发病机制分析以探索 MF 及 SS 治疗新靶点。

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编辑: 费杨虹虹

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