JAAD 2016:寻常痤疮治疗指南

2016-08-08 08:30 来源:丁香园 作者:tjiaoq
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痤疮是皮肤科医生和其他医护人员最常治疗的疾病之一。痤疮最常累及青少年,在成人也不少见,亦可见于儿童。此循证指南主要讨论痤疮治疗相关的重要临床问题,包括各种痤疮的治疗方法、痤疮的分级/分类系统、微生物学和内分泌检测、辅助/替代治疗及饮食的作用。指南由 Bhushan 博士刊文在 J Am Acad Dermatol。

根据相关研究方法学的质量(如随机对照试验、病例对照、前瞻性/回顾性队列研究及病例系列等)和研究的主题(即诊断、治疗/预防/筛查或预后)将相关证据分为级如下:

Ⅰ. 高质量、针对患者的证据(即与患者发病率、死亡率、症状改善、可降低开支、生活质量相关)

Ⅱ. 质量有限、针对患者的证据。

Ⅲ. 其他证据,包括:共识指南、专家意见、病例研究或针对疾病的证据(即涉及中间的、生理性或替代性终点,这些指标可能反映或不反映患者的治疗效果)。

相关临床建议基于现有最佳证据而制定,列于指南的各表格中,推荐或推荐的强度分级如下:

A. 根据可靠、高质量、针对患者的证据所作的推荐

B. 根据不那么可靠、质量有限的、针对患者的证据所作的推荐

C. 基于共识、意见、案例研究或针对疾病的证据所作的推荐

当无可记载的循证证据、循证证据不太可靠或结论受限时,则使用专家观点和医学共识产生临床建议。

定义

寻常痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病,显著表现为开放性或闭合性粉刺(黑头粉刺和白头粉刺)及炎症性皮损,后者包括丘疹、脓疱或结节(亦称囊肿)。

简介

在美国约 50 万人患有寻常痤疮。痤疮可影响近85%的青少年,但在大多数的年龄组均可发生,且可持续至成年期。成年女性的痤疮患病率约为 12%。痤疮尚未见导致死亡,但常伴显著生理及心理损害,如永久性瘢痕、自我形象差、抑郁及焦虑。每年痤疮的直接支出估计逾 30 亿美元。

痤疮是累及皮肤毛囊皮脂腺的多因性炎症性疾病。痤疮发病机制的认识在不断发展。对痤疮发展起重要作用的关键致病因素是毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌的定植、皮脂分泌及复杂的炎症机制(包括固有免疫和获得性免疫)。此外,研究表明神经内分泌调节机制、饮食及遗传性/非遗传性因素均可能影响痤疮发生的多因性过程。青少年及年轻成人痤疮患者的治疗及管理程式见图1。

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图1. 青少年及年轻成人寻常痤疮患者的治疗程式。双星号(**)表示该药物可作为固定的复方制剂或作为单一治疗药物

痤疮分级/分类系统

痤疮分级系统可能对患者护理有用。此系统可促进痤疮更准确的分类,帮助确定合适的治疗方案,并监测治疗的改善。痤疮的分级及分类建议如表Ⅱ所示,推荐强度如表Ⅲ所示。

表Ⅱ. 痤疮分级和分类建议
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表Ⅲ. 寻常痤疮管理和治疗的推荐强度
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已有众多痤疮评估工具,纳入了各种因素,如痤疮类型、痤疮严重程度、痤疮皮损数、解剖部位/累及范围、生活质量、其他心理学指标及瘢痕形成等。最近,根据各种特点对 18 种分级标准进行了排名。迄今尚无普遍认定的分级系统,且不同研究的分级系统可有很大差异。此外,这些分级标准取决于观察者的可靠性,在一些研究中可靠性不佳。摄影规范等方法已被用于改善数据的可重复性。

数字技术、摄影器材和远程皮肤病学的进步可在不久的将来促进痤疮的准确判断和远程评估。未来,科学新技术亦可有助于痤疮客观的分类和评估,包括紫外线诱导的红色荧光、表面皮脂水平、皮肤电容成像、皮肤表面 pH 值和经表皮水分丢失。可重复性、易用性和被皮肤科医生接受,是分级系统的成功要素。

微生物检查

痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnesP. acnes)是痤疮相关的主要细菌,这是一种革兰阳性的厌氧杆菌。P. acnes 有特定的非标准培养要求,常规培养无法成功。目前,针对痤疮皮损的微生物检测大体上是不必要的,因为这不影响治疗,且抗生素治疗成功可能并不源于细菌数目的减少。痤疮的微生物检查建议见表Ⅳ,而对微生物检测的推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅳ. 微生物学和内分泌监测建议
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微生物检查对痤疮患者最有用的是用以评估革兰阴性毛囊炎。对于经典治疗无反应的痤疮,尤其是突出的躯干受累或皮损形态单一的患者,应考虑马拉色菌毛囊炎的可能。金黄色葡萄球菌的皮肤感染可与痤疮类似,应注意鉴别,特别是急性发疹病例,对于这些病例,拭子培养可能有帮助。

内分泌检查

雄激素在痤疮发病中的作用已被熟知,但内分泌评估仅用于特定病例,因大部分痤疮患者激素水平均正常。测试主要针对有高雄激素病史或临床表现的患者。在青春期前儿童,这些特征包括:痤疮、早发性狐臭、腋毛或阴毛、生长过快、骨龄超前及性早熟。生长曲线图和手部骨龄 X 片,是在进行特定激素检查之前很好的筛查工具。在青春期后女性,临床表现如月经稀发、多毛、雄激素性脱发、不育、多囊卵巢、阴蒂增大和躯干性肥胖时需行激素检测。雄激素过多所致的难治性痤疮亦可见于非经典性先天性肾上腺皮质增生症(如 21-羟化酶缺乏症)的男性和女性患者。痤疮的内分泌检查建议见表Ⅳ,推荐强度见表Ⅲ。

卵巢来源的雄激素升高最常见原因的是多囊卵巢综合征(PCOS)。最近有学者提出成年女性 PCOS 的诊断标准,需要满足下面 3 条中的两条:雄激素过多(临床或生物化学性)、排卵功能障碍(寡排卵或无排卵)或多囊卵巢(基于超声检查)。在青春期女性,PCOS 可根据持久性月经稀少的雄激素过多症(临床或生物化学性)诊断。

激素检查及对检查的解读较复杂,一项经典的激素筛查列表包括游离睾酮和总睾酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、黄体生成素及卵胞刺激素。生长激素、类胰岛素生长因子、脂质水平、胰岛素、性激素结合球蛋白、游离17-β-羟化类固醇、游离雄激素指数、催乳素、雌激素及孕激素在严重痤疮患者亦出现异常。胰岛素抵抗还可能是某些痤疮患者的一个危险因素。检测结果异常或一直担心激素异常的患者,应由内分泌医师进一步评估。

局部治疗

寻常痤疮的局部治疗包括处方药和非处方药。治疗的选择根据患者年龄、累及部位、疾病范围、严重度和患者的偏好而定。在初始治疗和维持治疗时,局部治疗可选择单药治疗、与其他外用药物或与口服药物联合治疗。局部治疗的建议见表Ⅴ,推荐强度见表Ⅲ。所有局部治疗的处方信息见附表Ⅰ-ⅩⅢ。(注:所有附表均可在 www.jaad.org 找到)

表Ⅴ. 局部治疗建议
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常用的痤疮外用制剂包括过氧化苯甲酰、水杨酸、抗生素、抗生素/过氧化苯甲酰复方制剂、维A酸类、维A酸类/过氧化苯甲酰复方制剂、维A酸类/抗生素复方制剂、壬二酸和砜剂。尽管大多数医生都有一些他们认为有效的经验用药选择,但本指南综述的药物仅限于美国食品和药物管理局(FDA)批准在美国使用的种类,以及经同行评议的、已发表的文献所涉及的种类。

过氧化苯甲酰是通过氧自由基释放以杀死 P. acnes 的抗菌剂,并有轻度粉刺溶解作用。尚无报道此药的耐药性,抗生素时加用此药,疗效增强,且可能减少耐药的产生。过氧化苯甲酰制剂可选择外用洗液、泡沫剂、乳膏或凝胶,可以是驻留型或淋洗型。治疗痤疮的浓度介于 2.5%- 10%。限制过氧化苯甲酰使用的因素包括浓度依赖性刺激、衣物着色和漂白、偶见接触性过敏。总的皮肤接触时间和配方亦可影响疗效;皮肤敏感的患者对低浓度(如 2.5%)、水基配方、淋洗型制剂的耐受性更好;最快5天即可见到用药结果。

痤疮外用抗生素积聚于毛囊,有推测认为是通过抗炎症机制以及抗菌作用发挥疗效。这些药物与过氧化苯甲酰(驻留型或淋洗型)联用效果最优,可增加疗效并降低耐药菌株的产生。因耐药性的发展,不建议抗生素单药治疗痤疮。1% 克林霉素溶液或凝胶是目前治疗痤疮的首选外用抗生素。2% 红霉素可作为霜剂、凝胶剂、洗剂或拭子使用,但因皮肤葡萄球菌和 P. acnes 的耐药,其疗效不如克林霉素。固定的复方制剂可选 3% 红霉素/5% 过氧化苯甲酰、1% 克林霉素/5% 过氧化苯甲酰及 1% 克林霉素/3.75% 过氧化苯甲酰。复方制剂可增强患者对治疗方案的依从性。有极少量文献报道外用克林霉素导致腹泻或艰难梭菌相关性肠炎,但风险较低。这些药物的耐受性极佳;另外,仅克林霉素为孕B类药物。

外用维A酸类是维生素A衍生物,为处方药,其用于治疗痤疮的证据有随机双盲安慰剂对照试验的支持。共 3 种制剂可选:维A酸(0.025- 0.1% 乳膏、凝胶或微球凝胶载体)、阿达帕林(0.1%、0.3% 乳膏,或0.1% 溶液)和他扎罗汀(0.05%、0.1% 霜剂、凝胶或泡沫剂)。每种维A酸类药物结合一组不同的维A酸受体:维A酸结合α、β和γ受体,他扎罗汀和阿达帕林选择性地结合 β 及 γ 受体,从而赋予各药活性、耐受性和疗效的细微差别。维A酸类药物是痤疮局部治疗的核心,因其可溶解粉刺、消除前驱微粉刺及抗炎。

维A酸类药物可增强任何痤疮局部治疗方案的疗效,并在口服治疗停药后维持皮损的清除效果。维A酸类药物是粉刺性痤疮的理想选择,与其他药物联合则可用于各种痤疮类型。有 3 种外用维A酸类药物和其它药物的复方制剂可供选择:0.1% 阿达帕林/2.5% 过氧化苯甲酰,被批准用于≥9岁的患者,以及两种 1.2% 克林霉素磷酸酯/0.025% 维甲酸凝胶复方制剂,被批准用于 ≥12 岁的患者。

维A酸类可因下列副作用而使用受限,包括干燥、脱屑、红斑和刺激,可通过降低使用频率而缓解。任何单个较高浓度的维A酸类药物均可能更有效,但副作用亦较大。维A酸的某些制剂(主要为一般性产品)不耐光,应在傍晚使用。与过氧化苯甲酰合用时,维A酸也可能被氧化和灭活,因此建议两种药物在不同时段应用,而维A酸微球制剂、阿达帕林及他扎罗汀无类似限制。业已发现外用维A酸类药物与光敏风险增加相关,使用时注意采用防晒措施可减轻晒伤风险。

有数项维A酸类药物间的直接比较研究,一些认为他扎罗汀疗效优于阿达帕林和维A酸,以及阿达帕林优于维A酸,但使用的浓度及成分是不同的。有数据表明阿达帕林的耐受性优于多种浓度的维A酸,但此数据仅基于旧的基质成分。总体而言,现有研究的局限性使我们不能直接比较不同种外用维A酸类药物间的疗效。

维A酸和阿达帕林为孕 C 类药物,而他扎罗汀为孕 X,因此,应在患者使用维A酸类药物时,或患者要求怀孕时告知这些妊娠风险。

针对 12 岁以下痤疮儿童,被FDA批准可用的治疗产品有所增加。2.5% 过氧化苯甲酰/1% 阿达帕林凝胶的固定组合被批准用于 ≥9 岁的患者,0.05%微粉化维A酸凝胶用于 ≥10 岁的患者。所有其他维A酸类药物均被 FDA 批准用于 ≥12 岁的患者。当前数据表明,年轻患者应用维A酸类药物是有效的,且不增加相关刺激或风险。

20% 壬二酸有轻度粉刺溶解作用和抗炎作用的抗菌剂。壬二酸已被应用于敏感皮肤患者、Fitzpatrick IV 型或以上的皮肤患者,因其对色素沉着异常有减轻作用。壬二酸是孕 B 类药物。

砜剂(5% 氨苯砜凝胶,每日两次)可用于寻常痤疮的治疗。临床试验示外用氨苯砜有轻度至中度疗效,主要表现在炎性皮损的减少。若出现粉刺,可考虑氨苯砜与外用维A酸类联用。氨苯砜的作用机制不明了,其杀 P. acnes 能力的研究亦甚少。一般认为氨苯砜因抗炎而起作用。此药对女性患者的益处似乎优于男性和青少年。外用氨苯砜可因与过氧苯甲酸合用而氧化,导致皮肤染成橙棕色,可擦洗去除。5% 氨苯砜凝胶为孕C类药物,证据表明在年龄低至 12 岁的患者仍有疗效和安全性。应用之前氨苯砜不必检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。

水杨酸是一种非处方粉刺松解剂,0.5%- 2% 浓度可用于治疗寻常痤疮。驻留型和淋洗型制剂均有良好耐受性。证明水杨酸治疗痤疮效果的临床试验不多。

硫和间苯二酚已用于治疗痤疮多年,但缺乏同行评议的文献支持。氯化铝具有抗菌活性,故亦有治疗痤疮的观察,在两项同行评议的研究中,一项有效,另一项无效。单独外用锌剂是无效的。一些证据提示磺胺醋酰钠有效。外用 2%- 4% 烟酰胺凝胶为非处方药,有限的研究比较了此药与 1% 克林霉素凝胶的疗效。

系统性抗生素

多年来,系统应用抗生素是痤疮治疗的中流砥柱。系统性抗生素治疗可用于中重度炎症性痤疮,且应与外用维A酸类和过氧化苯甲酰联用。有证据支持下述抗生素的疗效:四环素、多西环素、米诺环素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)、甲氧苄啶、红霉素、阿奇霉素、阿莫西林和头孢氨苄。系统性抗生素的建议见表Ⅵ,其推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅵ. 系统性抗生素使用建议
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四环素类抗生素应作为中重度痤疮的一线治疗选择,除外其他禁忌(如妊娠、年龄≤8岁或过敏)。四环素类抗生素通过结合细菌核糖体 30S 亚基而抑制蛋白质合成。此类抗生素还具有显著抗炎作用,包括抑制趋化作用和金属蛋白酶活性。旧版指南推荐米诺环素,因其在减少 P. acnes 方面优于多西环素。然而,最近针对临床试验的 Cochrane 系统评价发现,米诺环素治疗痤疮有效,但疗效并不优于其他抗生素。很少有研究涉及四环素类抗生素的剂量。米诺环素的缓释剂型(用量 1 mg/kg)可能最安全。多西环素在 1.7-2.4 mg/kg 范围显示了有效性89。亚抗微生物剂量(如20 mg 每日两次、40 mg 每日 1 次)的多西环素治疗中度炎症性痤疮的患者仍然有效。

红霉素和阿奇霉素亦被用于治疗痤疮。大环内酯类抗生素的作用机制是结合细菌核糖体 50S 亚基。同样地,这些药物亦有抗炎症作用,但其机理不甚清楚。在阿奇霉素治疗痤疮的开放性研究中,采用不同的脉冲剂量给药,频率从每周 3 次到每月 4 天,通常在 2-3 月的时间跨度可见阿奇霉素的治疗效果。最近一项随机对照试验比较了阿奇霉素(每月 3 天)和多西环素(每天)的疗效,结果显示多西环素疗效更佳。这提示在不能使用传统抗生素时,大环内酯类抗生素可作为替代方案。

TMP/SMX 和甲氧苄啶亦被用于治疗痤疮。磺胺甲噁唑是阻断细菌叶酸合成的制菌剂,叶酸合成是细胞分裂的必要条件。甲氧苄啶是一种叶酸类似物,可抑制二氢叶酸还原酶。两药联用可阻断细菌核苷酸和氨基酸合成。除病例报告外,有一项双盲研究证实 TMP/SMX 有效性等同于土霉素。

尽管支持证据有限,但病情需要时青霉素和头孢菌素可作为痤疮的替代治疗方案。特别地,对于妊娠或对其他类抗生素过敏的患者,这些药物可作为一类有效的选择。其通过结合细菌细胞膜的青霉素结合蛋白和抑制细菌细胞壁的合成而起作用。除病例报告外,少有其他文献支持此药用于痤疮治疗。然而,有一项头孢氨苄的小型回顾性分析,结果显示此药对多数患者有一定的临床改善效果。

系统治疗的不良反应是医生和患者常关注的问题。然而,系统性应用抗生素治疗痤疮罕见严重不良反应。使用任何抗生素时,都可能发生阴道念珠菌病和药疹。

每种四环素类药物的不良反应各有不同。四环素类药物可有光敏性,多西环素较米诺环素更易致光敏。多西环素与胃肠紊乱相关性更大,且高剂量与更易出现症状。米诺环素与耳鸣、眩晕、皮肤/黏膜/牙齿色素沉着相关。米诺环素色素沉着在高剂量、长时间应用者更为常见。多西环素主要由肝脏代谢,对大多数肾功能损害患者是安全的。但与其它四环素类相比,米诺环素有更严重的不良反应报告(8.8例/10 万患者年)。与米诺环素相关的罕见严重不良反应包括自身免疫性疾病,如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)、药物性狼疮及其他超敏反应。最后,假性脑瘤是与四环素类抗生素有关的罕见表现。

TMP/SMX 的不良反应包括肠胃不适、光敏和药疹。应用此药后已观察到多种皮肤反应,最严重者为 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮坏死松解症。这些严重皮疹更常见于 HIV 感染患者,其相对风险度各有不同,但仍为罕见事件,有研究显示原始相对风险值为 172。TMP/SMX 还可发生造血系统疾病,包括严重的血恶液质,如中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及血小板减少,虽然这些不良事件罕见,但长期接受治疗的患者应定期监测全血细胞计数。亦有报告因有呼吸超敏反应而用此药后的暴发性坏死型肝炎病例。TMP/SMX 与甲氨蝶呤(MTX)同时使用可与严重毒性相关。

大环内酯类抗生素最常见胃肠道功能紊乱。与阿奇霉素相比,红霉素更易发生腹泻、恶心和腹部不适。已报道大环内酯类引起心脏传导异常,而很少有肝毒性。大环内酯类抗生素可减少环孢素代谢。阿奇霉素与皮肤过敏反应有关。

青霉素和头孢菌素最常见超敏反应,从轻度药疹到过敏症,肠胃功能紊乱亦常见,后者包括恶心、腹泻和腹胀等不适。

当开具系统性抗生素时,细菌耐药仍是一个大问题。美国疾病控制和预防中心(CDC)已强调了抗生素的管理工作,以促进抗生素的合理应用,使患者在正确的时间接受正确剂量、正确疗程和正确种类的抗生素治疗。要尽量把抗生素的应用缩短,最好是 3-4 个月,可通过联合维A酸类或维A酸类/过氧化苯甲酰而实现。虽然限制系统性抗生素的使用是必要的,但本工作组一致认为,确有部分患者的使用其它疗法不合适,因此也许需要在使用外用药物时,进行更长疗程的抗生素治疗。对这些患者应坚持随访和重新评估,以尽可能缩短使用抗生素的周期。强烈不建议单用口服抗生素治疗。外用维持方案的重要性再强调也不为过。系统性抗生素停用后,局部治疗可继续获得数月的疗效。本工作组一致同意,这样的维持治疗方案对减少耐药是非常重要的措施。其他限制抗生素使用的尝试基于不同的推荐剂量,如冲击剂量和亚抑菌剂量。尚无其它剂量选择稳定、可靠地优于标准剂量。

最后,现亟待限制系统性抗生素的使用,因有报道炎症性肠病、咽炎、艰难梭菌感染和念珠菌性外阴阴道炎的诱发与之相关。

激素性药物

复方口服避孕药物(COCs)含雌激素及孕酮成分,早至 1960 年,美国 FDA 即批准 COCs 用于避孕。COCs 通过抑制促性腺激素释放激素、卵泡刺激素及黄体生成素而阻止排卵及妊娠。针对痤疮治疗的推荐激素类药物见表Ⅶ,推荐强度见表Ⅲ。WHO 推荐的 COC 适用范围见表Ⅷ。

表Ⅶ. 激素性药物的推荐
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表Ⅷ. WHO 推荐的 COC 适用范围
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自 1960 年以来 COCs 不断发展,从一代孕激素如雌烷类(如炔诺酮、双醋炔诺醇),到二代孕激素(包括 D-甲炔诺酮或左旋甲炔诺酮、诺孕酯),这些孕激素统称为甾烷。第三代孕激素包括雄激素作用较弱的甾烷孕激素,如去氧孕酮(妈福隆)和孕二烯酮。前三代孕激素均衍生自睾酮,故有雄激素作用。第四代孕激素并非衍生自睾酮,这包括抗雄激素孕酮——屈螺酮等。

美国 FDA 迄今批准了 4 种用于痤疮治疗的 COCs:乙炔雌二醇/诺孕酯、乙炔雌二醇/醋炔诺酮/富马酸铁、乙炔雌二醇/屈螺酮、乙炔雌二醇/屈螺酮/左甲基四氢叶酸盐,其治疗痤疮的原理是抗雄激素作用——在卵巢水平降低雄激素,提高性激素结合球蛋白水平以结合更多的游离睾酮,从而使睾酮不能结合及激活雄激素受体。此外,COCs 可减少 5α-还原酶活性并阻断雄激素受体。

多项随机对照试验评估了 COCs 对痤疮的疗效。COCs 可明显减少痤疮粉刺及炎症性皮损数目,但很难确定何种 COC 始终优于(若有的话)其它种类。2012 年,一项 Cochrane Meta 分析评估了避孕药治疗痤疮的31项试验,共计 12579 名女性。其中 9 项研究做了 COC 和安慰剂对照,所有 COCs 均能很好地减少痤疮。这9项研究涉及的药物包括:D-甲炔诺酮、醋炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、地诺孕素及醋酸氯地孕酮。其中17项研究对比了两种 COCs,但根据配方或剂量分析,未发现彼此有作用差异。仅一项小型研究对比了 COC 与一种抗生素的作用,痤疮患者自评改善情况无显著差异。

最近有研究评估了屈螺酮 3 mg/乙炔雌二醇 20 μg 复方制剂治疗躯干部寻常痤疮的效果,结果显示相比于安慰剂,该药物可以明显减少非炎症性皮损、炎症性皮损及各种痤疮皮损的总数。

必须权衡 COCs 使用与不使用的风险,当用于避孕时,应与妊娠风险进行权衡;若仅用于痤疮,则与痤疮风险进行对比。应谨记的是,所有 FDA 指定用于痤疮的 COCs,均批准用于有避孕需要的女性痤疮患者。

使用 COCs 也会增加心肌梗塞风险,此风险与吸烟及其它风险因素(如糖尿病及高血压)强相关。WHO 报告称 COCs 不会增加任何年龄阶段中健康的、血压正常的、非糖尿病的及不吸烟人群的心肌梗塞风险。COCs 也会增加缺血性或出血性卒中风险,吸烟及高血压可致此风险,而高剂量乙炔雌二醇及年龄 >35 岁亦起作用。虽然是很严重的潜在副作用,但育龄女性中少见这些心血管事件。故相对风险高,但整体绝对风险较低。

使用 COCs 还可能增加静脉血栓、宫颈癌、部分女性乳腺癌风险,并有担心青少年服用 COC 导致骨量降低。限于篇幅,在此不详述,请参考指南原文。

除了可改善痤疮病情外,COC 有多项其他好处,这包括:调节月经周期、减少痛经及相关贫血、减少卵巢良性肿瘤形成,以及降低结直肠癌、卵巢癌及子宫内膜癌风险。

COCs 可改善众多女性的痤疮,既可单用,亦可与其它药物联用。若症状及体征提示为性激素诱导的病情加重(例如经前加重、多毛),这些女性痤疮患者则应使用 COC。所有出现高雄激素症状的患者,均应仔细检查以发现潜在病因。然而,无论女性痤疮患者有无高雄激素的临床或实验室检查证据,COC 均可能有益。

COCs 可作为痤疮整体治疗方案的一部分。需避孕或正经受痛经的痤疮女性,可在治疗早期即选择使用,其他女性可在其它治疗方法效果不佳时加用。COCs 可与其它口服制剂联合,如四环素类抗生素及螺内酯。四环素类与 COCs 联用时,并未降低后者效用。

COC 治疗痤疮需要一定的起效时间,随机对照试验一直显示 COCs 在治疗第 3 周期末才比安慰剂有显著改善。故要对应用COCs的患者做好教育,告知其在治疗的前几月可能无明显效果。因此,可能在痤疮治疗初期,就适于将 COCs 与其他药物联合。

螺内酯为醛固酮受体拮抗剂,可减少睾酮产生、竞争性抑制睾酮及双氢睾酮(DHT)与皮肤雄激素受体相结合,故具有强大的抗雄激素活性。螺内酯也可能抑制 5α-还原酶,并增加类固醇激素结合球蛋白。但FDA尚未批准其在痤疮治疗中作为抗雄激素药物使用。两项小型的前瞻性安慰剂对照试验显示,每日用量 50-200 mg,螺内酯均能显著改善痤疮并减少皮脂分泌。虽然公开发表的数据不多,但基于现有证据、经验及专家意见,本工作组支持有选择地对女性痤疮患者使用螺内酯。

螺内酯的总体耐受性很好,其副作用与剂量相关。常见副作用包括多尿(29%)、月经紊乱(22%)、乳房触痛(17%)、乳房增大、乏力、头痛及头晕。螺内酯被列为孕妇C级药物,有动物试验显示孕早期男性胚胎出现了女性化。因此,常推荐很多患者将 COC 与螺内酯合用,以调节月经紊乱并可避孕。高钾血症是一种潜在严重副作用,所幸的是,肝脏、肾上腺及肾功能正常的健康年轻人群罕有发生。作者结论认为服用螺内酯治疗痤疮的年轻健康女性无须监测血钾,但在年老患者以及使用 血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素受体抑制剂、非甾体抗炎药及地高辛的患者,应考虑检查血钾。

氟他胺是一种用于治疗前列腺癌的非甾体性选择性雄激素受体阻断剂,FDA 未批准其用于治疗痤疮。在小规模前瞻性试验中,痤疮患者每日服用剂量从 62.5 mg/d 到 250 mg×2次/d 均有效。氟他胺 250 mg×2次/d 联合使用含三组分的 COC 治疗后痤疮改善 80%,而对照组螺内酯 50 mg×2次/d 联合 COC 治疗 3 月后痤疮仅改善 50%。

氟他胺的副作用包括:胃肠不适、乳房触痛、潮红、头痛、皮肤干燥及性欲减退。副作用的高发生率可减少患者用药依从性。一项针对 131 位女性的前瞻性随机试验显示,每日用量 125 mg 的副作用发生率与安慰剂相当。需要重点关注的是,氟他胺的应用与特异体质致死性肝毒性相关,呈剂量及年龄相关。因此需要仔细监测肝功能,并应警惕此严重副反应。不提倡使用氟他胺治疗痤疮,除非益处大于风险。

研究显示,5-15 mg/d 范围内的低剂量泼尼松单用或与含高剂量雌激素的 COCs 联用,对治疗痤疮及皮脂过多有效。但糖皮质激素的长期副作用禁止此药作为痤疮的首选。0.5-1 mg/kg/d 泼尼松用于治疗暴发性痤疮的系统及皮肤表现,并可治疗及预防异维A酸诱发的暴发性痤疮样皮损。向异维A酸或口服抗生素过渡时,建议在数月内进行逐渐减量,以使复发最小化。

异维A酸

口服异维A酸是维A酸的异构体,在美国用于治疗痤疮已逾 30 年,且被 FDA 批准用于治疗严重的顽固性痤疮。其疗效已被大多数严重痤疮患者所证明——可减少皮脂分泌、痤疮皮损及痤疮瘢痕,同时减少了焦虑及抑郁症状。

异维A酸也被有效地应用于对抗生素治疗抵抗或者停用抗生素后迅速复发的中度痤疮。目前本工作组的共识是:若中度痤疮治疗抵抗或可导致瘢痕形成、导致显著的心理社会性困扰,则适于口服异维A酸。关于异维A酸的推荐情况见表Ⅸ,推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅸ. 异维A酸的建议
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当治疗重度寻常痤疮时,首月异维A酸剂量常以 0.5 mg/kg/d 开始,若患者能耐受,则随后增至 1.0 mg/kg/d。对于极严重的病例,可能需要从更低剂量开始治疗,同时加或不加口服糖皮质激素。在用异维A酸治疗重度痤疮的早期研究中,最常见的有效剂量范围为 0.1 mg/kg/d 到 1.0 mg/kg/d。在所有剂量下均可见效,随着剂量上升,皮脂分泌减少。虽在多数研究中, 0.5 mg/kg/d 和1.0 mg/kg/d 剂量的治疗后效果并无显著差异, 但 1.0 mg/kg/d 剂量的复发率更低、再次治疗比例更小。

类似地,对于累积治疗剂量>120mg/kg 的患者,其复发率低于<120 mg/kg 的患者。有推测认为这种剂量依赖性治疗效果在累积剂量在 150mg/kg 后趋于平稳。因此,本工作组赞成重症寻常痤疮患者以 0.5 mg/kg/d 作为异维A酸治疗的起始剂量,若可耐受,1 月后增加至全剂量 1 mg/kg/day,直到累积剂量达 120-150 mg/kg。亦有研究探讨异维A酸对治疗反应不佳或停药后迅速复发的中度痤疮患者的效果,多项针对此类人群的研究发现低剂量(0.25-0.4 mg/kg/d)有效果,且与传统治疗剂量相当;低累积剂量方案也可能有类似效果。此外,低剂量方案可减少药物相关副作用,以此改善耐受性并提高患者满意度。与重症痤疮不同的是,中度痤疮患者的高低剂量异维A酸治疗的复发率是相同的。而间歇给药效果不佳,复发率高,因此不推荐。

异维A酸具有高亲脂性,进食时服用吸收最佳。异维A酸最普遍副作用为黏膜、肌肉骨骼及视觉系统受累,总体上与维生素A过多症的症状相似。标准疗程下,这些副作用为暂时性,停药后症状消失而无后遗症。

对长期口服维A酸出现骨骼脱矿以及骨骺过早闭合的关注,致使人们担心口服异维A酸治疗痤疮患者也发生此类问题。仅 2 例报道短期服用异维A酸治疗痤疮后出现骨骺过早闭合。本工作组认为短期服用异维A酸的患者无须行相关筛查。已知部分患者服用异维A酸后会有血清胆固醇、甘油三酯及转氨酶升高。尚无证据表明短期异维A酸所致的血清胆固醇及三酰甘油短期升高会导致远期心血管风险,故应继续血脂及肝功能定期监测的研究。而定期监测全血细胞计数尚未得到证据支持。

数项早期病例系列述及,正在服用或近期有服用异维A酸的患者会出现愈合延迟或瘢痕疙瘩,这使得目前的推荐方案为停用异维A酸 6-12 月后再行皮肤磨削术或激光磨皮术(激光换肤术)等疗法。近来的前瞻性小规模干预研究未发现正服用或近期服用异维A酸的患者在进行化学剥脱或皮肤磨削术后有异常瘢痕形成。亦有回顾性研究及病例报告显示,激光脱毛、脉冲染料激光及二氧化碳激光是安全的。虽然选择性物理治疗应尽可能延迟 6-12 月进行,但具体情况应视个体而定。

众所周知,异维A酸具有致畸性,并有维A酸胚胎病的风险。对于每位可能服用异维A酸的育龄期女性,每次就诊时,均应详细告知各种可行的避孕措施。

其它疗法/物理治疗

尽管临床应用已久,粉刺清除术治疗痤疮效果的证据有限。不过本工作组认为,粉刺清除术对治疗抵抗的粉刺常有效。其它疗法/物理治疗列于表Ⅹ,推荐强度列于表Ⅲ。

表Ⅹ. 其它疗法和物理治疗推荐
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现有研究提示化学剥脱可能改善痤疮,不过缺乏与安慰剂或化学剥脱术对照的大样本多中心双盲试验。乙醇酸及水杨酸化学剥脱可能对非炎症性(粉刺)皮损有帮助,但需要多次治疗,且效果不持久。本工作组认为,化学剥脱对粉刺性痤疮可能有轻微改善。

一些激光及光学设备可能对痤疮有效,但需进一步研究。现有多种激光治疗痤疮的研究,包括脉冲染料激光、磷酸氧钛钾(KTP)激光、点阵与非点阵红外激光及 CO2 点阵激光。另有研究激光以外的光学设备,包括射频、强脉冲光、光负压光疗(photopneumatic therapy)及光动力疗法。

在所有激光及光学器械中,光动力疗法治疗痤疮的研究证据最多。治疗时,先在患处抹上光敏剂(如氨基酮戊酸),孵育一段时间(15 min-3 h 不等)。光敏剂随后渗入毛囊皮脂腺,并被皮脂腺细胞优先吸收,再用激光或光照射,以激发光敏剂而产生单线态氧,从而破坏皮脂腺并减少 P. acnes。此疗法很有前景,但仍需更多研究以确认最佳的光敏剂、孵育时间及光源。

皮损内注射曲安西龙是一项常用技术,用于痤疮患者较大的结节性皮损,治疗后可较快改善并减轻疼痛。治疗可能出现局部萎缩、系统吸收及肾功能抑制,降低药物浓度、减少注射量可减少这些副作用。

辅助/替代疗法

已有两项临床试验显示茶树精油治疗痤疮有效。在一项研究中,其效果与过氧化苯甲酰相当,但耐受性更好。据报道,其它草药在治疗痤疮中均有一定价值,例如外用或口服阿育吠陀、口服小檗提取物及葡萄糖酸内酯溶液等。

痤疮造成的精神影响可能很大,本工作组专家认为,痤疮的有效治疗有助于改善患者的精神面貌。关于生物反馈辅助放松及认知意象的益处,目前证据较弱。关于辅助和替代疗法的建议列于表Ⅺ,推荐强度列于表Ⅲ。

表Ⅺ. 辅助和替代疗法的建议
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痤疮与饮食

逐渐有证据提示高血糖生成指数(glycemic index,GI)饮食可能与痤疮相关。2007 年,一项随机对照试验研究了低 GI 饮食对 23 名澳大利亚男性(15-25 岁)痤疮患者的影响。低GI饮食组的受试者在试验 12 周后,其痤疮严重度显著改善,体质指数(BMI)显著减轻,游离雄激素指数显著降低,胰岛素敏感度亦有改善。此研究的局限性主要是样本量较小,以及两组受试者体重均有减轻。2012 年,在韩国进行了一项为期 10 周的随机对照试验,纳入 32 位患者(24 位男性,8 位女性),年龄 20-27岁。结果示低 GI 饮食组的体重及 BMI 无变化,但痤疮严重度显著改善。组织学分析发现低GI组的皮脂腺明显缩小,HE 染色示炎症细胞减少,其它染色证实炎症细胞因子降低。上述两项研究是目前 GI 饮食与痤疮最严谨的实验,而其他小量研究进一步支持了类似的观点。

迄今尚无关于关于乳品消费与痤疮的随机对照研究,不过有数项观察性实验提示,某些乳制品(特别是脱脂牛奶)可加重痤疮。 2005 年,一项回顾性研究分析了 47355 名成年女性,经回顾高中饮食以及彼时是否有“医师确诊的痤疮”,结果示痤疮与乳品摄入量呈正相关,且脱脂牛奶的相关性最强。

特别地,每天饮用 2 杯或以上脱脂牛奶的女性,其痤疮发生风险增加 44%。此项研究被严厉批评了回顾性研究设计方案,于是同一研究团队进行了两项随访的前瞻性研究。第一项是基于女孩的人群研究,发现痤疮与牛奶总摄入量、全脂牛奶、低脂牛奶及脱脂牛奶摄入量均相关。第二项研究仅纳入了男孩,发现痤疮仅与脱脂牛奶摄入量相关。

也是在 2012 年,另一项病例对照试验研究了,年龄 10-24 岁,发现摄入牛奶增加痤疮风险,脱脂牛奶与痤疮的联系更明显,也没有发现痤疮与奶酪和酸奶的关联性。最近,一项针对 88 名马来西亚受试者(18-30 岁)的对照研究发现,痤疮患者中牛奶及冰淇淋的食用频率显著高于对照组。每周食用冰淇淋1次或以上,患痤疮的风险增加 4 倍。研究未发现痤疮与奶酪或酸奶的关系。同样在 2012 年,另一针对 563 名意大利受试者(10-24 岁)的对照研究发现,摄入牛奶同样增加痤疮风险,特别是脱脂牛奶,同样未发现痤疮与奶酪或酸奶的关系。

虽然有小的初步研究验证了抗氧化剂(包括口服锌剂)、益生菌及鱼油对痤疮的作用,但目前证据不强,不足以推荐用于痤疮的饮食调节。饮食作用的建议见表Ⅻ,推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅻ. 痤疮饮食作用的建议
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研究空缺/知识空缺

本指南描述了痤疮发病机制及治疗的重要进展,但仍有诸多尚待弥补的知识空白,表ⅩⅢ则列出了目前最重要的一部分。

表ⅩⅢ. 痤疮研究/知识空缺
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编辑: 费杨虹虹

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