JAAD:角化棘皮瘤诊治更新

2016-07-07 23:05 来源:丁香园 作者:tjiaoq
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角化棘皮瘤(Keratoacanthoma,KA)是一种常见而又报道不全的皮肤肿瘤。在此针对 KA 的临床表现、组织病理学、皮肤镜表现及治疗等方面的做一概括,研究由波兰的 Kwiek 博士刊文于近期的 JAAD。

流行病学

具体发病率不清,因为 KA 可误诊为鳞状细胞癌(SCC),或报道不全,或确诊前已逐渐消退。在澳大利亚与夏威夷人群中,有报道散发的孤立性 KA 发生率分别为 104/100000 和 50/100000。曝光皮肤易出现 KA;高峰发病年龄为 65~71 岁;男性较女性好发。

临床表现

(1)孤立性 KA

KA 最常见为散发的孤立性 KA(图 1)。通常直径为 1~2 cm,厚 0.5 cm。直径也可多变,从数厘米增至 20 cm,后者为 KA 的离心性变型,或称边缘离心性 KA。大的孤立性 KA 形状更不规则,可形似珊瑚礁。若 KA 较大但不再增长,则可称之为「巨型 KA」,这与通常在增大的离心性 KA 相区别。罕有位于黏膜的孤立性 KA,若有,则最常见为口腔,偶发于结膜或外阴。甲下 KA 的诊断及治疗均具挑战性。

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图 1 角化棘皮瘤:散在的孤立性角化棘皮瘤,最常见,典型的 3 型临床表现:增生、成熟、消退

(2)多发性 KA

多发性 KA 罕见,可散发或呈家族性。多发的持续性 KA 通常命名为「多发(边缘)离心性 KA」,以强调此病与不断生长的肿瘤珊瑚礁样外观(图 2)相似。

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图 2 多发持续性角化棘皮瘤。A. 71 岁女性患者,累及小腿,肿块直径 1~5 cm;B. 0.5 mg/kg/d 的阿维 A 治疗 4 周,随后以 20 mg/d(0.3 mg/kg/d)维持治疗 8 周,皮损显著改善

多发性 KA 罕与结节性痒疹相关,前者常发生于有光损伤皮肤的年老女性的双下肢。

多发家族性 KA 的 Ferguson-Smith 型,亦称为多发性自愈性鳞状上皮瘤(MSHSE),最先报道于苏格兰家族。经基因确认的此病种已在世界范围内报道。小部分基因携带者无症状。

据记载,仅 30 例 Grzybowski 型泛发性发疹性 KA(GEKA)(图 3)被报道。GEKA 与 MSHSE 区别见表 1。GEKA 诊断标准见表 2。内脏恶性肿瘤可能与此型 KA 相关,然而,更具特异性的是 Muir-Torre 综合征中的多发性 KA。

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图 3 Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤。发生于 51 岁女性背部,表现为成百上千的边界清楚的小丘疹,部分中央角化

表 1. Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤与多发性自愈性鳞状上皮瘤的对比
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表 2. Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤的诊断标准
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多发性家族性 KA 的 Witten 和 Zak 型特征不明,包含了 MSHSE 和 GEKA 的临床特点,表现为同一患者中多发微小 KA 与更大皮损共存。大多数文献报道的这种病例可归类为 MSHSE、GEKA 或新公认的结节性痒疹相关性 KA。

(3)KA 相关的促发或诱发因素

多发性 KA 可为罕见遗传性疾病的表现,后者易致癌,如着色性干皮病、Muir-Torre 综合征。甲下 KA 可见于家族性色素失调症。

药物和医疗行为可导致医源性 KA,主要为免疫抑制剂和免疫调节剂,如经典的免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺、糖皮质激素)、来氟米特、生物制剂(抗 TNF-α)及光化学疗法。随着快速增加的美容和抗老化治疗,应留意激光(最常为皮肤重建,包括点阵激光)、化学剥脱或填充等诱导光损伤皮肤发生 KA 的风险。KA 接受外用药物(如咪喹莫特)、外科治疗时亦可发生同形反应。

皮肤镜检查

KA 的皮肤镜特征与 SCC 有共性,无法据此相互鉴别。KA 与 SCC 及其他非黑素性结节鉴别时,角蛋白的敏感性最高,而白圈的特异性最高。角蛋白与白圈,外加点状血管,均有助于提示 KA 和 SCC。上述皮肤镜征象有助于与其他火山口样、快速生长的结节相鉴别,如无色素性黑素瘤。KA 的典型皮肤镜表现为中部火山口的同心性环,绕以象牙白区域及邻近的外周血管,最外圈则为白晕。

组织病理学检查

KA 的诊断有三原则:典型临床表现火山口状肿物,伴快速生长(数周至数月),以及针对恰当活检标本的组织病理学检查。若临床医师有诊断 KA 的意识,并获得恰当的活检,则有利于获得典型的 KA 组织病理学结果。

早在 1959 年,Dabska 与 Madejczykowa 即强调了活检应该有足够的代表性,通过完整或部分切除 KA,或通过纺锤形部分切除 KA,切除部分包括 KA 中心和两端,以及皮下脂肪。这种方法不仅可分析细胞成分,还可分析整个结构。取材不当可能会误诊为 SCC,进而导致过度治疗。小型 KA 可用深部削除活检(刮除术时),不过这可能会失去肿瘤的深在部分。

KA 的细胞学特征与 SCC 相似,组织结构是确立诊断的关键特征(图 4)。有几项方法区别这两个疾病,但无一有充分的证据。表 3 总结了两种疾病的区别。

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图 4 角化棘皮瘤的组织病理学。A. 外周上皮唇部分扩展至中部角质栓,并有密集的苔藓样浸润;B. 角质形成细胞伴淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润的玻璃样外观;表皮内微脓肿不总是角化棘皮瘤的评判标志

表 3. 角化棘皮瘤与鳞状细胞癌的组织病理学特征
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注:FSCC:毛囊性鳞状细胞癌,KA:角化棘皮瘤,SCC:鳞状细胞癌

已有多种免疫组化染色用于鉴别 KA 与 SCC(参见原文)。但众多潜在的特异性标记最终证明其针对性不强。

有必要行组织病理检查,以排除其他火山口状丘疹或结节(见表 4),并能识别 SCC 变型,尤其是模拟 KA 的毛囊性 SCC。

表 4. 角化棘皮瘤鉴别诊断
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治疗

(1)孤立性 KA

孤立性 KA 的治疗仍有争议。因预判孤立性 KA 会逐渐消退而采用静观处理,这是有问题的,除非已经呈现出明确的消退征象。在消退前很难预测 KA 肿物的最终大小,有可能出现毁容性瘢痕。转变为有转移的侵袭性 SCC 的潜在可能性极低,但在选择治疗方案时仍要考虑到。

只要有可能,外科治疗就是金标准。通过全层纺锤形切除,既可达到美容效果,亦可为病理医生提供最佳的标本。不幸的是,目前尚未明确 KA 的特异性边界,类似的非侵袭性 SCC 的推荐边界为 5 mm,这能保证有 95% 的几率达完全切除。边界阴性可预测完全切除,边界阳性则无法预测肿瘤的复发。Mohs 外科技术可用于大型 KA(包括离心性 KA)和/或特殊美容部位。整个 KA 的深部刮除是小皮损的备选方案,但必须事后行组织学评估。

在切开皮损活检后,作者通常使用皮损内注射化疗药物。这是 KA 的二线治疗选择,其有效的证据很有限。甲氨蝶呤和 5-氟尿嘧啶是首选的皮损内注射药物,其他的还有博来霉素或干扰素。针对甲氨蝶呤,通常注射 2 次或以上才能使得皮损减轻。外科切除前行皮损内注射化疗药物,可使肿瘤大小减少 50%~80%。其他治疗方案总结于表 5。

表 5. 手术及皮损内注射治疗孤立性角化棘皮瘤以外的备选治疗方案
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(2)多发性 KA

多发性 KA 的一线选择是系统用阿维 A 或其他维 A 酸类药物。阿维 A 的起始剂量在 0.5~1.0 mg/kg 不等,根据需要可逐渐减量。通常有显著的治疗反应,但是难以获得完整的长期清除(图 2B)。通常有必要使用 10~20 mg/d 的小剂量阿维 A 或者重复治疗,以维持临床治疗反应。亦可出现难治性 KA 病例,特别是 Grzybowski 型 GEKA,这时需要其他的治疗方案。

有系统使用细胞生长抑制剂(如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)的报道,但无对照研究。与皮损内注射甲氨蝶呤相比,系统使用的有效性更难预测。有证实环磷酰胺能有效治疗维 A 酸和甲氨蝶呤治疗抵抗的多发性 KA 病例,其给药剂量为每月脉冲式使用 1 g,同时兼顾累积剂量和长期应用的毒性风险。埃罗替尼(Erlotinib)属表皮生长因子受体抑制剂,是一种可治疗难治性 KA 的潜在方案,不过目前治疗经验有限。偶然将皮损内注射糖皮质激素应用于 Grzybowski 型 GEKA,不论是单药还是与系统性维 A 酸类药物联合,反应均良好。后者的联合治疗很适于结节性痒疹相关性 KA 的病例。另外亦可考虑系统使用环孢素。

(3)接受 BRAF 抑制剂治疗的 KA 患者

对于 BRAF 抑制剂治疗相关的孤立性 KA 病例,可由外科完整切除或光动力成功治疗。多发性 KA 亦可系统应用维 A 酸类药物联合皮损内注射 5-氟尿嘧啶。

(4)随访

KA 治疗后需要监测,其复发率为 1%~8%。另外,治疗部位在 1~8 周后可因同形反应出现新发皮损,诱发的治疗方式包括手术、冷冻、咪喹莫特和光动力疗法。患者应避免促发因素,包括高强度、长期的紫外光暴露,同时应对潜在发病部位进行自我评估。有 KA 病史的患者,在光损伤部位进行创伤性操作或美容治疗后,将有更高几率出现新发 KA。

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编辑: 费杨虹虹

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