腺苷脱氨酶 2 缺乏症是一种多系统综合征，表现多样，包括自身炎症反应、血管炎以及轻度免疫缺陷等。来自美国国立卫生研究所的 Cowen 博士等人最近在 J Am Acad Dermatol 刊文，报道了一例病情多变而复杂的相关病例，一起来学习。
病史资料
这是一位现年 25 岁的高加索女性，美国国立卫生研究所临床中心的皮肤科咨询门诊（Dermatology Consult Clinic）曾报道为葡萄状青斑。患者为足月产，其高加索父母非近亲结婚。患者 5 岁即患丘脑和顶叶腔隙性脑血管意外，彼时即有红细胞沉降率和 C 反应蛋白上升，并于四肢出现红色网状斑片。相关实验室检查示血小板计数 900 K/μL（162～380 K/μL），抗核抗体和抗心磷脂抗体阴性。
患者 1 岁前就出现间歇发作的红色无痛性丘疹，最初位于四肢和面部，随后累及躯干，临床诊断为结节性多动脉炎。整个儿童期均有间歇性发热，频发时每周 3～4 次，有口腔溃疡，每年数次，还有皮肤慢性青斑样改变。同时长期患耳内和耳道细菌感染，需频繁使用抗生素、鼓膜切开及鼓膜造孔术。曾接受静脉免疫球蛋白治疗，因免疫学检查示 IgG 亚群缺乏。
13 岁时晕厥发作，随后诊断心肌病和长 QT 综合征。16 岁时因逐渐出现左中央动脉闭塞而开始长期服用强的松。患者儿童期有多次短暂性脑缺血发作，故使用了多种抗凝血剂。同时有进行性肝脾肿大。
22 岁时因持续性白细胞减少症而行骨髓活检，结果示骨髓象轻度细胞减少。1 周后突发言语混乱、无法行走，随后缓解。当时患者使用华法林，剂量稳定，且此前未受伤。影像学检查示左大脑半球广泛出血（图 1）。大面积梗塞导致右侧严重偏瘫、右侧视野缺失以及言语障碍。
图 1 腺苷脱氨酶 2 缺乏症的神经性后遗症：患者 22 岁出现卒中症状的同时，影像学检查示左大脑半球广泛出血
体格检查
患者是一位开朗、机灵而无法言语的年轻女性，因右侧偏瘫，坐着轮椅。其上肢和下肢可见斑片、红斑、葡萄状青斑样模式，伴宽大分枝，同时见四肢约 20 处红色小结节（图 2 A），未见甲改变。
图 2 腺苷脱氨酶 2 缺乏症的临床表现：最初见右上肢分散的红色坚实结节（A），符合皮肤结节性多动脉炎，2015 年随访时右上肢表现为厚的分枝状红斑（B）和右下肢紫罗蓝色厚的分枝状青斑（C）
组织病理学检查
左腿结节钻孔活检示中等动脉血管壁破坏，伴纤维素性坏死、中性粒细胞浸润，周围有密集的淋巴组织细胞浸润，符合血管炎（图 3）。第二次对右前臂青斑行活检，仅见扩张增厚的浅表血管。
图 3 腺苷脱氨酶 2 缺乏症的血管炎组织学检查：A. 组织病理学检查示网状真皮的中等血管破坏；B. 高倍示血管纤维素样坏死伴中心粒细胞浸润，血管周围致密淋巴组织细胞浸润（A、B 均为 HE 染色，A. ×4，B. ×20）
重要的诊断性检查
腹部超声示中度脾大和胆石病。实验室检查示 C 反应蛋白增高、低免疫球蛋白、全血细胞减少以及肝酶增高（表 1）。遗传学检测示猫眼综合征染色体区复合杂合子突变（H112Q/G47A），即 candidate 1（CECR1）基因，此基因编码腺苷脱氨酶 2（ADA2）。与对照组（116.3 ng/mL）以及杂合子父母（为 91.2 ng/mL、55.6 ng/mL）相比，患者血浆 ADA2 酶活性降低（10.9 mg/mL）。
表 1. 腺苷脱氨酶 2 缺乏症患者的实验室检查 
诊断
CECR1 基因复合杂合子突变所致的腺苷脱氨酶 2 缺乏症（Deficiency of ADA2，DADA2）
随访
确诊后不久，患者因门脉高压致 Ⅲ 级食管静脉曲张而出现数次大呕血。肝脏活检提示门静脉硬化。强的松从 10 mg/d 增量至 15 mg/d，每周皮下注射 1 次依那西普（50 mg），并行脾肾分流。此后患者皮肤结节性多动脉炎综合征得以缓解，门脉高压减轻，无静脉曲张破裂出血，且无脑血管事件发生。而葡萄状青斑并无变化（图 2 B、C）。
讨论
2014 年，两个团队同时在新英格兰医学杂志报道了一种新的综合征，由 DADA2 所致。Zhou 等报道了 9 个包括本例在内的病例，表现为早发卒中、间歇性发热以及系统性血管病变。Navon Elkan 等报道了 10 个家庭共 24 例患者，表现为有遗传倾向的皮肤或系统性结节性多动脉炎。受累患者与未受累家庭成员行遗传学检测，发现 CECR1 基因呈隐性遗传性突变。自 DADA2 出现以来，已有逾 50 例的病案报告。
DADA2 是一种多系统综合征，表现多样，包括自身炎症反应、血管炎以及轻度免疫缺陷（表 2）。患者有反复发热，炎症指标升高。早自婴儿期即可出现多发脑血管意外。患者常出现肝脾肿大。门脉高压不常见，若有，则可导致静脉曲张，并有高呕血风险。脾大时可因脾隔离症而致血小板减少。
表 2. 腺苷脱氨酶 2 缺乏症的临床表现 
葡萄状青斑是最常伴发的皮肤表现，四肢和躯干最明显。与网状青斑的细小网状模式不一样的是，葡萄状青斑的分枝更宽，常截断或不完整。下肢青斑在站立时可能更明显。在某些患者中，可出现红色结节，这在临床或组织学上类似于皮肤型结节性多动脉炎或雷诺现象。
DADA2 最佳治疗尚属未知。美国国立卫生研究所的所有患者均接受了抗 TNF-α 治疗，包括依那西普（14 例）、阿达木单抗（2 例）和戈利木单抗（1 例）。自接受抗 TNF-α 治疗起，上述 17 例患者均未再出现脑血管意外。然而，DADA2 的自然病史并不甚明确，且需要积累抗 TNF-α 疗法长期用于此类患者的经验。国立卫生研究所的病例在抗 TNF-α 治疗时，皮肤型结节性多动脉炎得以消退，而青斑无明显治疗反应。抗 TNF-α 疗法的另一额外作用可能是门脉高压下降。
总之，DADA2 是新发现的常染色体隐性遗传综合征，特征性表现为反复发热、早发性脑血管意外、葡萄状青斑、结节性多动脉炎和门脉高压。部分患者可能有 CECR1 基因的缺陷。关于此病的临床表现、自然史和最佳治疗方案则有待进一步发现。
