多激酶抑制剂（MKI）通过抑制酪氨酸激酶活化而抑制肿瘤增殖、生长和存活，常用的 MKI 有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、西地尼布、瑞戈非尼、阿西替尼、凡德他尼、卡博替尼、马赛替尼和拉帕替尼等，被广泛用于治疗肝癌、肾癌、结直肠癌等多种实体瘤。
手-足皮肤反应（HFSR）是 MKI 治疗的常见不良反应，严重影响了患者的生活质量，甚至导致治疗中断。近期，泰国玛希隆大学的 Chanprapaph K 医生在 Am J Clin Dermatol 上撰文详细介绍了 HFSR：
诱发因素
HFSR 最初由 Zuehlke 在 1974 年提出，用于描述化疗药诱发的手足不良事件，同义术语还包括手足综合征、掌跖感觉丧失性红斑、肢端红斑、化疗中毒性红斑和 Burgdorf 反应。
HFSR 在使用细胞毒性化疗药时常见，如 5-氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星、多西他赛和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂质体多柔比星（发生率 40%～50%）和卡培他滨（50%～60%）。近年来发现使用 MKI 也常诱发 HFSR，特别是索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼和西地拉尼。
尽管传统化疗药物与 MKI 诱发的掌跖反应在体征、症状和发病机制方面基本相同，为了区别起见，通常采用手足综合征描述与细胞毒性化疗药所致的症状，而采用 HFSR 描述靶向疗法产生的反应。
临床表现
HFSR 通常发生于开始 MKI 治疗后 1～6 周内，前驱症状为掌跖感觉迟钝，有刺痛、烧灼或疼痛感，对接触物体的耐受性降低，前驱期过后可表现为 3 个临床阶段：
首先为炎症期，表现为掌跖境界清楚的对称性红斑和紧张性大疱（见图 1），接着皮损常变为疼痛性斑块，斑块具有特征性的淡红色，周围绕以红斑（见图 2）。
图 1. 炎症期：一例 52 岁转移性结直肠癌女性患者在口服瑞戈非尼 9 天后出现了双侧疼痛性红斑片伴大疱
图 2. 一例 60 岁转移性肾细胞癌男性患者在口服舒尼替尼 3 周后出现了特征性的疼痛性淡黄色斑块，部分黄色斑块周围绕以红晕
接下来为角化期，特征为沿承重部位如手掌鱼际、足跟、足底跖骨头区分布的局灶性角化过度（见图 3）。易受摩擦部位如指尖、指间隙和足部两侧也常受累。
图 3. 角化期：表现为黄色角化性斑块。（a）一例 65 岁转移性结直肠癌男性患者在口服瑞戈非尼 1 周后出现足底和足跟发疹；（b-c）一例 71 岁肝细胞癌男性患者在接受索拉非尼治疗 2 周内发疹
最后阶段为消退期，皮损在停药或减量后 1～2 周内迅速消失。图 4 显示了 HFSR 的时间经过。这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常、脱屑性红斑和水肿不同，后者通常不会超出掌跖表面（见图 5）。
图 4. 一例 43 岁难治性类风湿性关节炎女性患者在超说明书使用马赛替尼后手足皮肤反应的时间经过。（a）炎症期：用药 47 天后发生的境界清楚的重度疼痛性红斑和紧张性大疱；（b）停药 2 天后：泛发性红斑和脱屑；（c）角化期：停药 4 天后皮疹好转，红斑消退，出现局灶性黄色角化性斑块；（d）停药 7 天后进入消退期
图 5. 一例 58 岁 IV 期直肠癌女性患者完成 2 个周期的卡培他滨化疗后数天发生的手足综合征，表现为手足弥漫性对称性感觉异常伴脱屑
防治策略
为了降低 HFSR 的风险，患者应避免创伤性活动、皮肤压迫或摩擦、穿过紧的鞋子、热水沐浴，在治疗过程中使用加厚鞋垫，穿戴纯棉手套和袜子，每日多次使用润肤剂，必要时封包，可外用尿素/乳酸制剂、止汗药、抗氧化剂、二甲亚砜、尼古丁贴和冷却装置。
在 HFSR 发生后，根据病情严重程度中止、暂停或减量是最有效的治疗。研究表明口服维生素 E（400 mg BID）、中药桃红四物汤，外用肝素软膏、保湿剂、含神经酰胺的水胶体敷料、糖皮质激素治疗可能有效。
