皮肤骨骼低磷综合征（CSHS）是包括表皮痣和/或黑素细胞痣、局灶性骨发育不良和成纤维细胞因子 23（FGF23）介导低磷血症的一组综合征。对患者病变组织进行 DNA 测序后发现 RAS 基因突变，导致 FGF23 过量表达。由于 CSHS 极其罕见，临床医师了解较少，易将该病误诊为表皮痣综合征（ENS）。
美国国家卫生研究院研究者通过对 5 名 CSHS 患者（CSHS101、102、104-106）进行研究、随访，结合 45 篇文献中符合 CSHS 特点的 51 个病例，分析总结了 CSHS 的临床表现、生化检查和影像学图像、治疗方法。
临床表现：
1. 皮肤痣
CSHS101、102、105 患者存在表皮痣（EN），104 患者有巨大先天性黑素细胞痣（CMN）（直径 ≥ 20 cm），106 患者存在色素血管性斑痣性错构瘤病（PPK）（即同时存在 EN 和散在黑色素瘤痣）（图 1）。
CSHS 患者最常见的皮肤病变是 EN。虽然 PPK 发病率非常低，但 PPK 患者中 CSHS 发病率较其他皮肤痣亚型更高，研究队列 106 号患者和文献报道中 16 个患者都存在 PPK。可能 PPK 与 CSHS 相关性更高。
2. 矿物质代谢异常和骨发育不全
研究队列中低磷血症发病时间从 16 个月（104）到 12 岁（105）之间各年龄层都有分布，并非先天性。文献报道低磷血症发病平均年龄为 4 岁（中位数 2.7 岁，SD3.6，年龄范围 1～14 岁）。低磷血症最常见首发症状是骨痛、肢体长度异常、骨骼畸形和活动受限。
由于低磷血症导致佝偻病和骨发育不良，患者容易发生骨折和骨骼畸形。研究队列所有患者都发生病理性骨折，3 人（102、105、106）脊柱侧弯。文献报道 51 人中有 29 人发生骨折（多发生在骨发育不良部位），36 人驼背，21 人脊柱侧弯。骨发育不良可见于全身所有骨骼，骨盆和颅骨是最常受累的中轴骨，脊椎骨受累最少。
文献报道中附肢骨和中轴骨都受累及患者有 16 人，9 人只累及附肢骨，1 人仅累及中轴骨。研究队列中只有 106 患者脊椎骨受累，而文献中仅有 2 例脊椎骨受累病例，可能 X 线平片中很难发现脊椎发育不良病变。尽管脊椎较少发生骨发育不良，但脊柱侧弯常见，可能与骨软化、肢体不对称、骨骼矿化障碍或脊椎骨发育不良等多种因素有关。
研究队列 5 名患者同时有低磷血症和骨发育不良。文献报道 51 名患者中有 26 人同时存在低磷血症和骨发育不良，另有 18 名患者虽有低磷血症和/或佝偻病，但影像学检查未发现骨发育不良，还有 7 名患者影像学提示骨发育不全，但未检测血磷水平。
尽管 CSHS 患者体内存在大量发育不良和突变的骨骼组织，但至今尚无骨肉瘤病例或其他骨恶性肿瘤报道。
骨发育不良位置和皮肤病变在躯体的分布有一定关联。比如 CSHS101 和 102 患者为单侧皮肤痣和同侧骨病变；105 为单侧皮肤痣和双侧骨病变；104 和 106 存在双侧皮肤痣和双侧骨病变。文献中 15 名患者存在单侧皮肤痣，其中 10 人有同侧骨病变（67%），其余 5 人双侧都有骨病变（33%）。5 名患者同时存在双侧皮肤痣和双侧骨病变。双侧皮肤痣和单侧骨病变患者只有 2 人。
3. 骨骼外/皮肤外病变
RAS 突变导致细胞增殖不受控制进而发生肿瘤。研究队列所有患者在骨骼和皮肤以外组织中发现肿瘤（图 2），多为良性，很少恶变。文献报道 51 名患者中 23 人神经系统异常（45%），包括智力障碍、发育迟缓、脑室扩大、脑电图（EEG）异常；13 人（26%）眼科异常，主要是虹膜缺损和眼皮样囊肿；11 人（21%）肢体不对称；4 人（8%）血管瘤畸形和/或心脏病；4 人（8%）性早熟。
生化和影像学检查：
1. 血液和尿生化检查
FGF23 升高，肾性磷酸盐丢失（肾小管磷酸盐重吸收＜85%），碱性磷酸酶升高，血钙正常，无器质性肾小管功能障碍或肾脏疾病；体内维生素 D 缺乏，PTH 水平升高，1,25-二羟维生素 D 水平可升可降。研究队列中患者皮肤痣中均存在 RAS 突变，RAS 通路过度激活可能参与了 CSHS 的发病过程，但由于既往文献并未检测患者有无 RAS 突变，所以还不能过早下定论。
2. 影像学检查
包括局灶性溶骨性病变和骨硬化病变、皮质不规则和典型佝偻病表现（图 3）。X 线平片上可见透明、硬化、囊状、溶骨性病变或骨纤维结构发育不良。
3. 骨组织学检查
骨组织学检查除了骨软化未发现其他特征性表现。取 CSHS105 患者（男，17 岁）发育不良的髂骨前端进行骨活检。将样本分为大小相似的三份，一份用 70% 乙醇固定，未脱钙，采用 Goldner 三色染色法评价骨矿化程度，采用 OsteoMeasure 骨形态分析测量系统分析骨骼显微结构和动力学指标，结果按照 ASBMR 标准命名法表示。第二份骨活检标本进行脱钙处理，HE 染色。从第三份标本中分离骨髓间充质细胞（BMSC），提取 DNA，筛查 HRAS-G13R 突变。
结果：Goldner 染色片中可见显著的类骨质聚集，HE 染色中并无显著异常发现（图 4），30%BMSC 存在 HRAS-G13R 突变。二维骨形态测定发现在病变区域存在严重骨软化：类骨质体积占骨组织 59%，总类骨质周长 69.4%，骨小梁相对体积 27%，骨小梁厚度 125μm，骨小梁分离度 338μm，骨小梁数量 2.16/mm，皮质厚度 783μm，骨吸收周长 2.44%，矿化周长 19%。
治疗：
1. 联合口服磷酸盐和骨化三醇
口服磷酸盐和骨化三醇纠正低磷血症。FGF23 抑制体内 1-α-羟化酶活性，不能将 25-羟维生素 D 转化为活性 1,25-二羟维生素 D，所以需要补充活性维生素 D。联合应用不仅可以缓解低磷血症相关症状，还能提高骨密度、降低骨折风险。
研究队列采用两药联合应用治疗，达到规定剂量时，所有患者的主要症状和/或生化异常都得到改善：101 患者佝偻病得到治愈，105 患者疼痛和乏力症状减轻（图 5），104 患者可以下床活动，106 患者异常的生化指标恢复正常。虽然 102 患者在童年时期对治疗反应不明显，但是随年龄增大低磷血症得到显著改善。
文献中采用联合治疗的 26 名患者疗效不尽相同，19 人（73%）临床症状得到显著改善，比如可以下床活动，骨痛减轻，治愈佝偻病；4 人（15%）治疗初期效果不佳，随时间增加临床症状也逐渐改善；2 名患者（8%）对治疗无反应。11 名患者服用非活性维生素 D，只有 2 人（18%）临床症状得到改善。
2. 除痣治疗
除痣对低磷血症可能有潜在治疗作用。101 和 102 患者对皮肤病变进行广泛 CO2 激光烧灼、手术切除后体内矿物质代谢紊乱并没有任何改变。文献中 51 名患者，有 20 人采用手术切除或 CO2 激光等手段切除痣，术后有 7 人（35%）血磷水平和低磷症状没有改变，12 人（60%）得到改善。血磷升高和切除皮肤痣二者之间的关系并不明确，事实上除痣治疗同时患者并未停止服用磷酸盐和骨化三醇。
RAS 信号通路过度激活可能导致 FGF23 合成过多，但 FGF23 升高具体机制及其组织来源有待研究。曾有学者提出皮肤组织是合成 FGF23 主要部位。Aschinberg 报道一名患有 EN 和严重佝偻病患者切除纤维血管瘤（未切除 EN）后体内血磷水平恢复正常。将切除组织植入狗体内发现狗肾脏磷酸盐排泄增加，但狗血磷水平并未改变，可能切除的组织并不能彻底影响体内磷酸盐代谢平衡。Ivker 也报道过一名严重低磷血症患者在切除痣之后体内血磷水平升高，但不确定患者是否停止口服磷酸盐。
研究队列中 101 号和 102 号患者体内磷酸盐水平在切除痣之后并未改变，EN 和 CMN 可能与低磷血症无关，无论何种来源的皮肤细胞（胶质细胞、黑素细胞、皮脂腺细胞）都不能分泌 FGF23。生理情况下骨组织是体内 FGF23 的主要来源，而多数 CSHS 患者都存在骨发育不良，推测病变骨组织可能是 FGF23 主要病理来源。
3. 新兴的治疗方法
拟钙剂西那卡塞（cinacalcet）可以减少肾排泄磷酸盐；抗 FGF23 单克隆抗体，通过阻断 FGF23 作用而降低血磷；选择性 FGF 受体阻断剂 BGJ398，作用于 RAS 通路，升高血磷，具有潜在治疗 CSHS 前景。
CSHS 矿物质代谢异常和骨发育不良随患者年龄增长而缓解是该研究队列的一项重大发现，但需要对更多 CSHS 骨活检标本进行组织学和细胞学检测，并对 CSHS 研究队列进行长期随访以进一步证实。当临床遇到同时存在低磷血症、佝偻病、皮肤痣患者时，除了相关生化和影像学检查，建议进一步检测 FGF23 水平、RAS 突变，注意鉴别 CSHS。无论是否除去皮肤痣，联合口服磷酸盐和骨化三醇对缓解临床症状和纠正低磷血症都有良好的治疗效果。
