2016 年黑色素瘤领域前沿进展

2016-12-23 18:45 来源:丁香园 作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 毛丽丽
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这一年又接近尾声。回首 2016,在黑色素瘤领域,国内外都涌现了众多新资讯,各种药物、治疗手段、基础研究在不断地推陈出新,全方面地继续高速发展。了解国际发展动态,认清当前形势并寻找突破口,是当下我们需要去做的。

一年一度的 ASCO 盛会依然是肿瘤内科学发展的风向标。黑色素瘤的诊治亦不例外。2016 年已经是黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗在美国获批的第 5 个年头。人们不再沉醉于新药物带来的希望,寻找那些最能获益的患者并进行分类治疗成为当下最关键的突破点。

靶向治疗

1. BRAF 突变

BRAF 突变是目前晚期黑色素瘤治疗中最有效的靶点。

BRAF 抑制剂的疗效可谓有目共睹, BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂治疗 BRAF 突变的患者进一步延长了疗效持续时间且不良反应的发生率降低,已成为更优的治疗选择。

Keith T. Flaherty 教授对这些患者的基因状态进行了进一步的分析,研究结果显示同时伴有 CDK 通路异常,如 CDKN2A 基因突变或者缺失的患者接受联合治疗的 PFS 和 OS 都明显缩短,结论提示对于这部分患者联合 CDK 抑制剂可能提高疗效。

2. c-KIT 突变

既往已证实伊马替尼或者舒尼替尼对于 CKIT 突变的黑色素瘤患者有效,但显然效果不如 BRAF 抑制剂治疗 BRAF 突变患者。人们一直在尝试探索新型的 KIT 抑制剂,以期获得更佳的疗效。2016 年 ASCO 会议上报道的 E2607 研究,探索了新型 CKIT 抑制剂 Dasatinib 治疗 CKIT 突变患者。II 期临床研究结果显示:全组有效率 18%,对于 11 号或者 13 号外显子突变的为 20%,并未明显超越伊马替尼。

3. NRAS 突变

当 BRAF、c-KIT 突变患者至少拥有一两种针对性的靶向药物时,NRAS 突变就显得前所未有地棘手了。目前还没有特异的 NRAS 抑制剂,人们尝试阻断下游的 MEK 来治疗 NRAS 突变的患者,但疗效甚微。

一项专门针对 NRASQ61 突变患者的 III 期临床研究(NEMO 研究)显示,对初治或者免疫治疗进展的患者给予 MEKi(Binimetinib)或标准达卡巴嗪化疗,中位 PFS 分别为 2.8 个月 和 1.5 个月,有效率分别为 15% 和 7%,总的疾病控制率分别为 58% 和 25%,既往接受过免疫治疗的患者使用 binimetinib 的中位 PFS 反而更长,达 5.5 个月。

4. CDK 通路

目前已知的靶点其实只是黑色素瘤靶向治疗冰山一角,还有许多问题有待于解答。探索新的靶点,始终是肿瘤研究的目标。2016 年 ASCO 会议上,北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科的一项研究显示,在 428 多例肢端黑色素瘤患者的标本中,几乎有 80% 左右的患者存在着非常高的 CDK 通路上基因的异常,提示 CDK4 基因的扩增,可能将成为肢端黑色素瘤患者治疗的新靶点。

免疫治疗

1. PD-1 单抗

随着 CTLA-4 单抗 Ipilimumab(Ipi)的热潮褪去,PD-1 单抗立刻取而代之扛起了免疫治疗的大旗。Pembrolizumab、Nivolumab(Nivo)是最终涌现出的两大代表。

2016 年 ASCO 会议上,keynote001 研究公布了 Pembrolizumab 的远期生存数据:655 例进展期黑色素瘤患者中,75% 接受过既往治疗。3 年总生存(OS)率达到约 40%;完全缓解(CR)率达 15%,中位 OS 时间 24.4 个月,结果十分喜人。

2. CTLA-4 单抗 + PD-1 单抗

而人们热议的 CTLA-4 单抗联合 PD-1 单抗也报道了新的结果——Jedd Wolchok 教授公布了 Checkmate 067 研究的结果,945 例患者随机分入 Nivo+Ipi 组,Nivo+安慰剂,以及 Ipi+安慰剂组,结果如下:

中位PFS(月)Nivo+Ipi 组Nivo+安慰剂组Ipi+安慰剂组
总体11.56.92.9
BRAF 野生型患者15.55.64.0
BRAF 突变型患者11.37.12.8

来自澳洲的 Georgia Long 教授公布更加鼓舞人心的结果, Pembrolizumab 联合 Ipi 的 I 期临床研究中, 2 mg/Kg Q3w+ 1 mg/Kg Q3w 剂量组的 3/4 度副反应为 25%,有效率高达 57%,甚至高于 BRAF 抑制剂的有效率。这样的数据无疑令每一位黑色素瘤专家和患者沸腾。

3. 靶向治疗+免疫治疗

在 2016 年 SMR 会议上,靶向治疗与免疫治疗的联合层出不穷,虽然多为 I 期研究,但初步的数据十分振奋人心。

一项两药联合的Ⅰ期研究中,采用 PD-L1 单抗(atezolizumab)联合 MEKi 治疗晚期黑色素瘤患者,结果显示,无论 BRAF 突变与否,有效率均高达 45%,疾病控制率(DCR)高达 75%,有 75% 的患者病灶缩小,中位 PFS 达到 12 个月。

另一项研究则针对 BRAF 突变患者,采用 PD-L1 单抗(atezolizumab)、MEKi(cobimetinib)和 BRAF-V600E 抑制剂(vemurafenib)的三药联合方案治疗,结果显示,100% 的患者出现肿瘤缩小,有效率高达 83%,较 BRAFi 与 MEKi 两药联合方案的有效率提高了 15%,治疗后患者病灶内 CD8﹢细胞比例明显升高。更大样本的 III 期研究正在进行中。

小结

2016 年对中国的黑色素瘤患者而言是具有特殊意义的一年,新型的免疫治疗、靶向治疗以临床研究的形式进入到我国,使得我国的患者终于可以接受到国际最先进的治疗。单在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科,这一年开展的临床研究就有 10 余项,包括 BRAF 抑制剂的临床研究,BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的临床研究,CDK4 抑制剂的临床研究,Ipilimumab 的临床研究,病毒疫苗瘤体注射的临床研究以及多项 PD-1 单抗的临床研究……

当这些神秘的药物慢慢揭开面纱,我们不禁开始反思,这些新型的药物真的有研究报道的那么有效吗?或者像坊间流传的那么神奇吗?我们需要等待这一系列的结果一一揭晓。

未来也将会有越来越多的中国患者的数据呈现在全世界的面前,可能有助于解决肢端、粘膜等特殊类型黑色素瘤患者的治疗问题。

这一年,Ipi 辅助治疗取得总生存获益,获欧洲批准上市。

这一年,黑色素瘤的新辅助治疗也越来越多地进入人们的视线。

今天,黑色素瘤的治疗已告别了传统化疗一把抓的模式,未来,有选择性的精准治疗才是大势所趋。

本文作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 毛丽丽

编辑: 张莹

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