最近看到 2017 年 8 月《药物不良反应杂志》发表的一篇《非布司他致剥脱性皮炎》[1] 的报道。因为一直都很关注这个杂志的 ADR 报道，而且记得在《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》[2] 中提到过「针对高尿酸血症不同治疗方法的有效性和安全性比较的大型 Meta-分析显示，与其他药物相比，非布司他具有更好的疗效和安全性。」带着疑虑研读了该文，在此过程中也产生了一些新的问题。
首先，该文摘要如下：
【摘要】1 例 77 岁男性患者因高尿酸血症给予非布司他 40 mg 口服、1 次/d。用药当晚双手出现散在红色皮疹。用药第 8 天皮疹扩散至全身，后因肺部感染当晚静脉滴注替卡西林钠克拉维酸钾 3.2 g。次日凌晨患者全身皮疹加重，伴瘙痒，停用非布司他和替卡西林钠克拉维酸钾。一次性静脉注射地塞米松 2 mg。停用非布司他第 4 天患者全身皮肤潮红、干燥，伴刺痛瘙痒，静脉滴注地塞米松 10 mg、1 次/d。第 6 天患者全身皮肤脱落，呈剥脱样，累及范围达 100%；第 11 天诊断为剥脱性皮炎，静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg、1 次/d，人免疫球蛋白 20 g；第 16 天患者全身皮肤干燥，仍有脱屑；第 19 天皮疹基本消失。
其次，产生的问题如下：
1. 该文标题「非布司他致剥脱性皮炎」是否恰当？
文中并未确定非布司他与剥脱性皮炎的关系，该标题似乎不妥。详见下文：
原文「入院第 2 天（8 月 11 日）加用 非布司他 40 mg、1 次/d 口服以促尿酸排泄。用药当晚患者出现双手皮肤潮红，散在红色皮疹，未予重视。服用非布司他第 8 天（8 月 18 日），皮疹扩散至全身，考虑可能与非布司他有关。」
以上原文有一处错误：非布司他是抑制尿酸合成药物 [3]，文中为「促尿酸排泄」。
原文，「患者对血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物、螺内酯、辅酶 Q10、别嘌醇均过敏，表现为手掌皮疹伴瘙痒。」
原文，「入院诊断：心房颤动，心功能Ⅳ级，痛风。由于患者 对多种药物过敏……」
原文，讨论部分「本例患者既往对多种药物过敏，口服非布司他当晚双手即出现散在红色皮疹，用药第 8 天进展为全身皮疹，患者当晚因肺部感染静脉滴注替卡西林钠克拉维酸钾，次日凌晨全身皮疹加重，停上述二药，此后进展为剥脱性皮炎，累及全身。本例患者在使用替卡西林钠克拉维酸钾前已出现全身皮疹，经查阅 MEDILINE、VIP、万方数据库截至 2016 年底收录的文献，未见替卡西林钠克拉维酸钾致剥脱性皮炎的报道。使用 诺氏评估量表对非布司他致剥脱性皮炎进行相关性评价的结果为 7 分，提示很可能相关。」
从以上原文描述可以看出，该患者病情较为严重，重度心衰伴痛风，且对多种药物过敏，为易敏体质。剥脱性皮炎是在使用非布司他及替卡西林钠克拉维酸钾，并停药后发生的。并不能排除替卡西林钠克拉维酸钾的影响，经查阅 CNKI、万方数据库，有 3 篇 ADR 病例报道显示，替卡西林钠克拉维酸钾或阿莫西林克拉维酸钾可至（重症）剥脱性皮炎。[4-6]
作者使用诺氏评估量表评价非布司他致剥脱性皮炎相关性，结果为 7 分，提示很可能相关。作为重要的评估方法，该文并未给出评分理由。
已有研究指出，诺氏评估量表是 ADR 研究的有效工具，在评价和确定药物使用与 ADR 之间因果关系具有重要作用。但是，对于其中的部分评分，研究者容易给出主观的经验型判断从而影响结果。临床疾病存在复杂性和多变性，用药存在交叉性和随机性，不可能简单地用一种评估方法就能客观、全面地评估 ADR 相关的因果关系。[7,8]
2. 该文中「建议既往发生过别嘌醇皮肤反应的患者慎用非布司他」，表述是否恰当？
原文，讨论部分「2016 年加拿大卫生部对非布司他与 DRESS 的风险进行评估后指出， DRESS 与非布司他之间可能存在关联性，许多使用该药时发生严重皮肤反应的患者在使用别嘌醇时也出现了相似的皮肤反应，因此建议既往发生过别嘌醇皮肤反应的患者慎用非布司他。」
关于非布司他和别嘌醇皮肤反应之间是否存在交叉作用，目前已有一项研究对此进行了详细评估。具体如下：
2016 年 5 月，发表在《Joint Bone Spine》的一项在法国进行的研究考察了对别嘌醇皮肤不耐受的痛风患者中，非布司他的皮肤耐受性。[9]
该研究旨在调查对别嘌醇皮肤不耐受的痛风患者中，非布司他的皮肤耐受性。
113 名痛风患者先后接受了别嘌醇和非布司他治疗，排除了 12 名开出非布司他处方后未再就诊的患者。101 名患者中（男性 86 人，平均 61±13.9 岁），在既往发生过别嘌醇皮肤不良反应的 22 人中，有 2 人也发生非布司他导致的皮肤不良反应。79 名对别嘌醇没有皮肤反应的患者中，有 2 人（2.5%）表现为对非布司他皮肤不耐受。常规的 Wald 方法 [3.85（95% CI，0.51～29.04）] 和自助抽样法 [3.86（95% CI，0.80～18.74）] 的 OR 值都没有统计学显著性。
a经自助抽样法分析 5000 例初始数据集的随机重复抽样来估测 OR 值。95%CI 的置信极限是第 125 项和第 4875 项 log(OR) 值的反对数。
该研究结果表明，既往发生过别嘌醇皮肤不良反应的患者，服用非布司他后的皮肤反应略有增加，但这个数据结果还不足以证实两种药物之间存在交叉作用。
3. 该文讨论部分「关于该药致严重皮肤不良反应的报道逐渐增多。」表述是否恰当？
参考的多篇病例报道中，并未明确非布司他与严重皮肤不良反应之间的相关性。
就如该文中提到，2012 年美国 ARYEH M. ABELES 教授首次报道了一例非布司他的超敏反应。[10] 具体如下：
患者为 69 岁女性，病情极为复杂，痛风只是其中一种疾病，其他合并症包括中度肾功能不全，非胰岛素依赖型糖尿病、高血压、胃食管反流病，肾性贫血。
2005 年使用别嘌醇（100 mg/ d）2 周后，因面部出现皮疹自行停药，停药后皮疹消失，之后停用了别嘌醇。
在 2006 年失访，直到 2009 年 3 月因 4 个月内发生 2 次多关节痛风重新到风湿科住院就诊。
使用非布司他起始剂量 40 mg/d, 在 1 周后调整剂量为 80 mg/d。在非布司他调整剂量后，她出现了弥漫性皮肤瘙痒和疲劳，同时主诉舌头感到「刺痛」，并异常红。服用非布司他 2 周后，返回就医。经检查，她的生命体征都在正常范围内，并检查面部明显肿胀有红斑、舌头有明显红斑，无其他黏膜受累，左腋下有荨麻疹。血肌酐 2.8 mg/dl (247.5 µmol/l)。停用非布司他，强的松 40 mg/天治疗 5 天后，肌酐恢复到之前基线 1.8 mg/dl (159.1 µmol/l)。
该文作者表明， 目前尚不清楚非布司他的超敏反应，是否与 AHS（别嘌醇超敏反应）有着相同的风险。
非布司他的超敏反应是相当罕见，这也和非布司他说明书中描述的「以下不良反应在受试者中发生率低于 1%：皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。」是一致的。
4. 小结：
目前的证据可能还不足以明确非布司他与严重皮肤不良反应（包括剥脱性皮炎）的相关性。但随着非布司他的广泛临床应用，以及其上市后临床研究的开展，相信这一关系会愈来愈明朗。
参考文献：
1. 许曼, 谢诚. 非布司他致剥脱性皮炎, 药物不良反应杂志, 2017 , 19 (4).
2. 中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治共识专家组. 中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识. 中华肾脏病杂志 , 2017 , 33 (6).
3. 非布司他片说明书.
4. 邱娟娟. 替卡西林钠克拉维酸钾致重症剥脱性皮炎 1 例的护理. 中华现代护理学杂志, 2011,8(13).
5. 董杰. 阿莫西林克拉维酸钾分散片致剥脱性皮炎一例. 首都医药 , 2011 (10) :43-43.
6. 宋丽芳, 等. 阿莫西林/克拉维酸钾致剥脱性皮炎 1 例. 医药导报 , 2005 , 24 (11) :1079-1079.
7. CA Naranjo,et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1981 , 30 (2) :239.
8. 郑飞跃, 等. 诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析. 中国药学杂志, 2012, 47 (8) :650-652
9. Thomas Bardin.Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. Joint Bone Spine 2016 May;83(3):314-7.
10. ARYEH M. ABELES. Febuxostat Hypersensitivity. J Rheumatol 2012;39;659.
