近日，来自纽约的 Lo-Sicco 博士等人在 Dermatol Online J 刊文，详细介绍了一例表现为全身多发皮肤黏膜损害的病例，一起来学习。
病例介绍
患者男，34 岁，因皮肤黏膜损害 6 月就诊。患者皮疹始发于唇部和舌部，最初表现为疼痛性糜烂和溃疡，随后数月进展至胸部、背部、腹部、手臂、小腿和生殖器，大多表现为黑色瘙痒性丘疹伴斑块，其上常出现疼痛性糜烂。患者 6 年前确诊腹壁韧带样瘤，行部分切除及化疗，目前病情稳定。
皮肤科检查（图 1）示腹部、背部、四肢及掌跖部泛发性紫红色丘疹及斑块，部分有细微灰白色鳞屑。背部及腹部分别有 1 处大斑块伴浅表糜烂。双侧嘴唇皮肤出血糜烂，并由皮肤扩展至唇黏膜、颊黏膜和舌部。尿道口及阴茎冠状沟周围糜烂。皮疹尼氏征阴性。
图 1 临床表现
实验室检查示全血细胞减少（其中白细胞为 2×109 /L）、血红蛋白降低（6.9 g/dL）、CD4 细胞计数降低（20 /mL）、低蛋白血症（白蛋白 2.4 g/dL）。骨髓活检正常，肝炎标志物、HIV 检测阴性。
以大鼠膀胱、小鼠膀胱、小鼠心脏及小鼠肝脏为底物的间接免疫荧光示 IgG 滴度阳性。同时，以猴食管和人完整皮肤为底物的 IgG 滴度阳性。桥粒芯糖蛋白 1 IgG 抗体阴性，桥粒芯糖蛋白 3 IgG 抗体为临界状态（不确定）。
右下肢行 2 处环钻活检，皮损处行 HE 染色，皮损周围行直接免疫荧光。
HE 染色（图 2）示表皮松解伴颗粒层增生及正角化过度，伴真表皮交界处带状淋巴浆细胞样细胞浸润，散在嗜酸粒细胞、噬黑素细胞和界面炎症。此外还可见表皮中下部坏死性角质形成细胞及基底层上方棘层松解。直接免疫荧光（图 3）示表皮下方和真表皮交界处之间有细胞内的 IgG 沉积，C3 仅有细微沉积，IgA、IgM、纤维蛋白原无明显沉积。
图 2 组织病理（HE 染色）
图 3 直接面荧光（左 C3，右 IgG）
根据临床、实验室检查及病理学资料，最终确诊为副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）。确诊后口服强的松，每日 40 mg。强的松在静脉注射丙种球蛋白后逐渐减量。
治疗期间患者皮疹有改善，未发现潜在恶性肿瘤。患者继续在血液科和肿瘤科随访，并在积极排查血液系统恶性肿瘤及淋巴组织增生性疾病。
病例学习
PNP 是一种罕见的严重自身免疫性皮肤黏膜大疱性疾病，通常累及 45-70 岁人群，临床至少有 5 种亚型——天疱疮样、大疱性类天疱疮样、多形红斑样、移植物抗宿主病样及扁平苔藓样。所有亚型最早且最一致的表现是口炎，且常为出血性口炎并累及整个唇红及舌部。与其他天疱疮不同的是，PNP 可能累及胃肠道黏膜和肺上皮，因此此病可出现危及生命且不可逆的梗阻性细支气管炎。
PNP 的诊断有赖于临床表现、组织病理学检查及免疫荧光检查。最常见的病理表现包括基底层上方棘层松解、角质形成细胞坏死及苔藓样界面皮炎，不过病理改变常会根据皮疹形态而变，故诊断有时具有挑战性。
直接免疫荧光法检测会有细胞内 C3 和 IgG 沉积及真表皮交界处 C3 和 IgG 线性沉积。间接免疫荧光发现 IgG 不仅与猴食管结合，同时也有与小鼠和大鼠膀胱、小肠、结肠、支气管、心肌和骨骼肌有反应。间接免疫荧光有助于鉴别 PNP 与寻常型天疱疮，后者仅结合猴食管复层上皮。
PNP 与多种良恶性肿瘤相关，最常见恶性肿瘤为费霍奇金淋巴瘤，其次为慢性淋巴细胞白血病、Castleman 病、肉瘤、胸腺瘤、Waldenstrom 巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、单克隆丙种球蛋白病及黑素瘤。多达 1/3 患者 PNP 确诊早于潜在恶性肿瘤。PNP 的发生可能源自肿瘤抗原的抗体与上皮抗原（特别是桥粒和半桥粒抗原）出现的交叉反应，迄今为止，其发病机制尚未完全阐明。
PNP 的治疗同样存在挑战，这包括控制患者症状及治疗潜在恶性肿瘤两方面。报道显示，预后最好的是手术切除良性肿瘤后的患者。对于无法手术者或恶性肿瘤患者，可用药减轻 PNP 症状，药物包括糖皮质激素及免疫抑制剂（环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯）。为减少免疫抑制风险，也常给患者使用利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白。不幸的是，PNP 常对治疗抵抗且会进展。
传统认为 PNP 死亡率为 75%～90%，平均生存期不足 1 年，首要死因为呼吸衰竭。2012 年法国一项多中心研究显示，PNP 患者 1、3、5 年总生存率分别为 49%、41% 和 38%。
