生物制剂:特应性皮炎治疗的新曙光

2018-07-07 20:31 来源:丁香园 作者:吴大兴
字体大小
- | +

特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)的发病率随着城镇化程度的提高而不断升高。面对这种让患者痛苦,让医生纠结的顽疾,在过去的 20 多年间,尽管「新型」疗法不断涌现,但始终未有真正的重大治疗突破。近年来,生物制剂的成功开发似乎为 AD 治疗带来了新的曙光。

1. 传统治疗

对于 AD 的治疗,「每日两次外涂曲安奈德软膏共两周,然后停药 1 周,期间仅使用凡士林,重复进行该循环。仅使用合成肥皂,请勿冲热水澡,避免穿羊毛衣物。在淋浴后 4 分钟内涂抹润肤剂。如瘙痒干扰睡眠,可在睡前服用羟嗪。20 年前我在皮肤科轮转 2 周后就已掌握了成人中度 AD 的治疗原则」,美国俄亥俄大学的 Zirwas MJ 博士如是说。

光疗也可供选择,但因多数患者需上班,实践价值有限。短程口服糖皮质激素有益,但疗效持续时间过短,而且激素的副作用限制了其反复使用。硫唑嘌呤、环孢霉素和霉酚酸酯等免疫抑制剂的应用推动了 AD 治疗的进步。还有人提出将甲氨蝶呤的适应症由银屑病推广到湿疹。

目前,对于治疗中重度 AD 的现有疗法的获益-风险比率已有了足够的证据。环孢霉素能使病情减轻 50%,剂量越大疗效越好,但因肾毒性只能短期使用;硫唑嘌呤疗效略低(35%),也有明显副作用,但如有效可长期使用;

在对照研究中,甲氨蝶呤与硫唑嘌呤无显著差异,也有研究显示甲氨蝶呤非劣效于环孢霉素,其疗效可能介于硫唑嘌呤与环孢霉素(40%~50%),但安全性更好;尚无充分的证据估计霉酚酸酯的疗效,可能与甲氨蝶呤或硫唑嘌呤相似,霉酚酸酯的安全性良好,主要为常见感染的风险升高。与外用疗法或短程糖皮质激素系统疗法联合使用可增加上述药物的疗效。

如果患者能够接受肝、肾以及免疫系统副作用风险,在密切实验室监测以及使用系统性糖皮质激素控制病情爆发的前提下,免疫抑制剂联合外用药治疗可使中重度 AD 患者的病情严重度降低 1 级,即由基线时的重度减轻为中度,或由中度减轻为轻度。

以上便是 AD 传统治疗的现状。如果把效果良好定义为患者在接受药物治疗期间达到生活相对正常,并能安全、持久地维持缓解,则所有上述治疗均存在疗效不充分的问题。环孢霉素能够达到「生活相对正常」,但通常无法作为长期治疗,其他治疗既不能达到「生活相对正常」,也不能「安全、持久」。

皮肤科医生面对这种影响生活的疾病,实际上并无真正有效的治疗手段,甚至患者也明白这一点。为了给患者以希望,「新型、创造性」治疗不断涌现,例如神经酰胺、薄荷油、椰子油、口服伊曲康唑、氨基葡萄糖和益生菌都曾被寄予厚望,但终未达到最初的期望,有些甚至被证实为无任何效果。

2. 新型治疗

2017 年 3 月,生物制剂 Dupilumab 获得美国 FDA 批准用于治疗 AD。首次给药后数日,许多患者的生活质量显著改善,与空白对照相比,患者未报告严重副作用。约 10% 的患者发生了眼部炎症,但未报告视力损害或其他重大副作用,仅 1 例患者中止治疗。尽管该药物相对昂贵,但具有积极的成本-效果特征,与目前上市的银屑病生物制剂相比成本要低得多。与其他所有新药相同,目前尚缺乏大样本长期数据。

Dupilumab 的成功只是靶向治疗的开端而已,目前有众多的新型制剂正处于开发阶段,它们中有些作用机制与 Dupilumab 相似(如 IL-13 抑制剂),有些对于 AD 而言则是全新的:JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂、TRPV1 抑制剂、神经激肽抑制剂、T 细胞抑制剂、花生四烯酸、白三烯和前列腺素抑制剂、5 HT2B 拮抗剂、肝脏 X 受体激动剂等。

参与 AD 发病的许多细胞因子涉及 JAK 途径,JAK 抑制剂 Tofacitinib 可抑制 IL-4 等细胞因子从而减轻炎症。IIa 期试验显示每日两次外用 2% Tofacitinib 与载体对照相比具有显著疗效。

评估系统使用 IL-13 抑制剂 Lebrikizumab 的 II 期临床试验显示该药显著改善了一系列严重度结局,优于外用糖皮质激素基础治疗。Tralokinumab 是另一种以 IL-13 为靶点的人单克隆抗体,正在进行的研究显示了在大剂量下的某些改善。

PED4 抑制剂 Apremilast 已在美国获批用于治疗斑块型银屑病、银屑病性关节炎和阻塞性肺病。开放性初步研究显示该药物显著减轻了瘙痒,改善了皮肤病生活质量指数,此后,不断有该药物成功治疗重度和顽固性 AD 的报告。

综上所述,AD 的传统治疗数十年来停滞不前,缺乏重要突破。糖皮质激素仍然是治疗的基石,但激素本身的副作用和患者不理性的恐惧心理,均限制了其应用。其他治疗方法也受到了疗效、不良反应和可及性问题的限制。

随着对本病潜在的免疫和炎症性机制理解的不断深入,已开发出或正在开发针对不同的发病环节的新型生物制剂,为重度 AD 的治疗带来了新的希望,尽管这些新型治疗药物仍缺乏长期数据。

参考文献

[1]  Zirwas MJ. The future is finally here: Advances in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2018, 78(3S1):S25-S27.

[2]  Hajar T, Gontijo JRV, Hanifin JM. New and developing therapies for atopic dermatitis. An Bras Dermatol, 2018, 93(1):104-107.

编辑: 费杨虹虹

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论