来源丨兰苑学堂（ID：lanyuanxuetang）
银屑病又名「牛皮癣」，是免疫介导的多基因遗传性皮肤病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，病程较长，故对患者的身体健康和精神影响甚大。
银屑病确切病因目前尚未清楚，研究表明 T 淋巴细胞亚群的免疫失衡是银屑病的一个标志， MiRNA-210 的异常表达可通过作用于一个或多个靶基因诱导 Th1 和 Th17 细胞分化促进银屑病样炎症。通过对 MiRNA-210 的相关性研究，为银屑病的临床治疗用药提供一些新的思路。
今天兰苑学堂给大家分享一篇陆前进教授团队新近发表的关于 MiRNA210 在银屑病发病机制中的作用的文献，并就银屑病的发病机制，免疫机制，临床治疗，靶向治疗等展开讨论。
赵阳 博士
各位老师好，我们今天为大家分享一篇陆前进教授团队新近发表在 J Clin Invest 的关于 MiRNA210 在银屑病发病机制中的作用的文献，并就银屑病的发病机制，免疫机制，临床治疗，靶向治疗等展开讨论。期待各位老师积极发言，参与讨论与点评。
先把文章分享给大家 2018 年发表在 J Clin Invest 杂志 「MicroRNA-210 overexpression promotes psoriasis-like inflammation by inducing Th1 and Th17 cell differentiation」。
管理员 晶晶
各位老师好，今天很幸运拜读了杨老师推荐的陆前进教授团队发表在 JCI 上的文章，我们简单翻译了一下摘要：
MicroRNA-210 的过度表达通过诱导 Th1 和 Th17 细胞分化促进了银屑病样炎症。
T 淋巴细胞亚群的免疫失衡是银屑病的一个标志，但对于银屑病病理关于此方面的分子机制知之甚少。
在此，作者检测发现 MicroRNA-210 是在银屑病患者和大鼠模型中均存在高度表达的一种 miR ，它能够诱导 CD4+T 细胞向 Th17 和 Th1 亚群分化，通过抑制 STAT6 和 LYN 表达抑制 Th2 的分化，由此导致银屑病 T 细胞亚群免疫失衡。
体内实验通过皮下注射 miR-210 拮抗剂（antagomir-210）可抑制小鼠免疫失衡从而抑制咪喹莫特诱导或 IL-23 诱导的银屑病小鼠模型的银屑病发生与进展。
此外作者还揭示 TGF-b 和 IL-23 通过诱导 HIF-1a 来促进 miR-210 的表达，HIF-1a 招募 P300 至组蛋白 H3 在 miR-210 启动子区域促进其乙酰化。
总结本篇文章揭示 miR-210 是引起银屑病 T 淋巴细胞亚群的免疫失衡中重要因素，并提出了其可作为银屑病临床治疗的重要靶点。
王宏林 教授
观点一：MiR-210 敲除小鼠可以生育，发育良好，没有特别明显的病理表型；而敲除 miR-210 可以减轻小鼠类银屑病的表型，这提示了靶向 miR-210 可以治疗银屑病，但是不至于导致很大的副作用。
观点二：Figure 1 中可以看出 miR-210 也在表皮中高表达，提示该 miR-210 也有可能在角质形成细胞的过度增殖或者分化也有作用。接下来陆老师的其他学生可以研究 miR-210 在角质形成细胞中的作用。
浦洋 博士
小好奇一：辅助型 T 细胞（Th1）在银屑病中具有重要的作用，有人称其为 Th1 病，临床上采用的抑制 CD4+T 辅助型细胞活性的药物，如 CsA、FK506，miR210 是否参与上述药物作用机制？
王宏林 教授
Therapeutics by targeting CD4+ T cells in Psoriasis might have side effects as our body needs CD4+ T cells to defend pathogens.（靶向抑制 CD4+ T 细胞治疗银屑病可能存在一定副作用，由于机体需要 CD4+T 细胞抵抗病原微生物入侵）
王倩倩 博士
作者首先检测 miR-210 的表达状况，发现银屑病患者来源的外周血 CD4+T 细胞以及皮损组织中 miR-210 存在显著的高表达，并且上述 miR-210 表达水平与患者银屑病严重程度存在显著正相关。
紧接着作者检测使用 IMQ 以及 IL-23 两种方式诱导银屑病小鼠模型中 miR-210 的表达，也发现脾脏来源的 CD4+T 细胞以及局部皮损组织存在 miR-210 高表达。
而使用原位杂交以及 RT-PCR 检测发现患者以及小鼠模型银屑病皮损组织（真皮）中浸润的 CD4+T 细胞存在 miR-210 高表达，而 CD4-T 细胞无异常表达。
想请问作者团队，经过治疗 (外用和免疫疗法，抗炎治疗)，银屑病病情好转后 MiR_210 会有变化吗？可以对于治疗后的情况做相关研究，更能佐证它的作用，为转化提供更多的证据和可能@武瑞芳-中南大学湘雅二医院 @
王宏林 教授
Very likely inhibiting Th1 differentiation may affect miR-210 expression.（很有可能抑制 Th1 细胞分化可影响 miR-210 表达）
陆前进 教授
@王宏林（上海交大医学院） 同意您上述观点！Mir-210 应该是非常关键的靶分子。
吴海竞 副研究员
@王倩倩--华山医院皮肤科 王老师提的非常好，可以做一个随访研究。我们将来可以检测。
武瑞芳 医生
@王倩倩--华山医院皮肤科 ，非常好的建议，我们之前收集的银屑病患者均为新诊断未系统治疗的患者。目前正在收集治疗前后患者的标本，同时进行临床转化药物研究。
史玉玲 教授
那么是否检测银屑病的发病早期和后期的差异呢@武瑞芳-中南大学湘雅二医院
浦洋 博士
小好奇 2：去年底 immunity 的一篇文章揭示了真皮内的γδT 细胞对银屑病的作用，那么是否有检查过 mir210 与γδT 细胞的相互作用呢？
史玉玲 教授
从这个图中可以看出在 miR-210 的表达和 PASI 评分是成正相关的。
王宏林 教授
在表皮内 miR-210 组化染色较深@浦洋 @史玉玲 在本研究中未涉及你们提到的相关研究。值得深入探讨！
武瑞芳 医生
我们注射 mir-210 后，流式检测皮损真皮细胞时，确实发现银屑病皮损中除了 Th17 和 Th1 细胞，还有其他亚群 T 细胞数量增多，但并未深入探索具体是不是γδT 细胞 ，这个问题值得进一步思考@浦洋
王宏林 教授
观点三：目前治疗银屑病是靶向异常的表皮细胞（主要是角质形成细胞 keratinocytes)，还是异常的免疫细胞（主要是指 Th1 和 Th17)？哪个治疗效果好同时副作用小？
慢性银屑病是一生的疾病，患者需要长期疗效好，副作用小，价格实惠，使用方便的药物。@陆前进 陆老师团队加油干，研发出外用 miR-210 的抑制剂。
陆前进 教授
@王宏林（上海交大医学院） 目前看来非常有希望。感谢宏林支持！
王倩倩 博士
@王宏林（上海交大医学院） 王老师，我个人觉得银屑病属于全身性的免疫性疾病，异常的表皮细胞（主要是 keratinocytes) 的异常主要是免疫细胞（主要是指 Th1 和 Th17) 异常导致的，角质细胞只是果，因是 T 细胞，所以还是要免疫治疗效果最好，一点拙见。
王宏林 教授
@王倩倩--华山医院皮肤科 哈哈，既然是免疫系统的疾病，那为何主要靶向皮肤，主要累积皮肤，而不是机体其它器官？
王倩倩 博士
寻常型银屑病主要累及皮肤，如果治疗不当会影响银屑病类型转变，比如关节型，尤其是后者免疫治疗是首选。
王宏林 教授
皮肤和免疫系统：它们互为因果，且很有可能表皮细胞起着更大的作用。
王倩倩 博士
至于为什么会首先累及皮肤多见，有部分病人会先出现关节症状，才出现皮疹，不是绝对的。
吴海竞 副研究员
@王宏林（上海交大医学院） 请问王老师有没有看过银屑病中的组织原位记忆 T 细胞和 ILC？
王宏林 教授
听说过，没有研究过。
浦洋 博士
能不能像设计肿瘤抗体一样设计特异性更好的双抗增加其靶向性？@王宏林（上海交大医学院）
史玉玲 教授
已经有了，现在已经在做三期临床的针对 TNFa 和 IL-17A 的双抗@浦洋
王宏林 教授
@浦洋 CAR T 也可以用来治疗银屑病。
目前有两种银屑病动物模型：一种单基因表皮细胞突变导致银屑病；另外一种免疫细胞突变导致银屑病。如果单说银屑病是免疫细胞异常引起的，一定不对！银屑病的发生是由于表皮角质形成细胞与免疫细胞之间交互作用。Psoriasis is caused by abnormal crosstalk between epidermal keratinocytes and immune system.
王倩倩 博士
@王宏林（上海交大医学院） 同意王老师的观点，免疫与表皮都参与，相互影响，但是谁是主要因素，谁是伴随因素需要进一步的研究
陈宏翔 教授
@王宏林（上海交大医学院）提到动物模型，正好想请教宏林，对以咪喹莫特诱导银屑病样小鼠作为银屑病动物模型的认可程度如何？另外，有没有其它特别值得推荐的动物模型？
王倩倩 博士
皮肤的首发可能与皮肤感染，真皮内存在的γδT 细胞有关，郑捷教授团队曾发现致银屑病发生的白介素 17(IL-17) 并不是长期以来认为的来自于血循环中的 Th17 细胞，而是由真皮内的γδT 细胞产生。
樊建勇 教授
@王倩倩--华山医院皮肤科 同意这个观点，淋巴细胞是启动细胞，角质形成细胞是靶点，启动原因很多。
王宏林 教授
2007 年 nature 发表过一篇文章，抗菌肽 LL37 与表皮细胞的 DNA 结合，可以直接作为抗原，启动银屑病。
@王倩倩--华山医院皮肤科 您的问题非常棒！我们中国人只是不想完全追随老外说靶向免疫细胞及其因子治疗银屑病，我们想研发靶向表皮细胞治疗银屑病的新药或者新分子！靶向免疫细胞及其因子的生物制剂，价格贵、使用不方便，还有可能导致副作用啊
王倩倩 博士
@王宏林（上海交大医学院） 完全同意王老师的观点，银屑病皮肤屏障功能的损害也成了它的恶性循环，修复皮肤屏障 (润肤剂) 的功能也是至关重要，角质细胞绝对是整个环节的最后一环，如果可以找到作用于角质细胞的靶点，可以避免靶向药物过度使用导致的不可避免的副作用。
史玉玲 教授
@王倩倩 郑捷教授这篇文章主要在小鼠中发现的，至于在真正的人体中，IL-17 还是由 Th17 细胞产生的。
史玉玲 教授
@王倩倩--华山医院皮肤科 Th17 来源非常广泛，绝对不是某一种免疫细胞产生。
史玉玲 教授
@武瑞芳-中南大学湘雅二医院 我注意到你们实际已经做了一些 mir210 在角质形成细胞中的作用，但没有放进正文中，放到补充材料里面了, 你们后面还会进一步研究么
武瑞芳 医生
会有的，老师。我们发现 mir210 可以促进角质形成细胞对 CD4+T 细胞的趋化，针对其中具体分析机制，申请了新的课题，准备进行深入研究@史玉玲
伊九 医生
请教个方法学的问题：因为 miRNA 下游的分子机制研究相对容易理解和实践，想请各位老师重点讲讲 miR210 上游调控机制的发现，可否列举下，有哪些常见方法去探索 Micro RNA 的上游调控机制
赵阳 博士
关于 miRNA 在银屑病发病中的作用目前也有不少研究, 像 miRNA-31, miRNA-21, miRNA-203 等。不知道目前有没有哪一个 miRNA 因子的研究是比较完善的，已经被引入到银屑病的治疗中。
王宏林 教授
miR-21 在临床了。
吴海竞 副研究员
请问如何理解寻常型银屑病和关节型银屑病？二者发病机制有何不同？为何仅仅有 30% 左右甚至更少的寻常型发展为关节型？
徐鹏 医生
教授们好，有一个问题想请教，使用 antagomir-210 在 Day0、1、2、3 进行皮下注射 4 次后检测 mir-210 有显著的降低，那么注射一次是什么效果，能够降低多少 mir-210 的表达？
武瑞芳 医生
如果你是想问 antagomiR-210 的抑制 mir-210 的效果，在体外大概可以抑制百分之七十左右，但是在体内，只注射一次起不到很好的效果@徐鹏
徐鹏 医生
@武瑞芳-中南大学湘雅二医院 谢谢，因为 miR-210 拮抗后可在多个层面上抑制银屑病，不仅仅可以调控免疫微环境而且可以调控 Th 亚群细胞的分化，因此看到老师你们做的体内实验就很好奇关注了你们使用 antagmir-210 使用方法，希望能够发现更加有效 miR-210 阻断剂
武瑞芳 医生
@徐鹏， 是的，我们也是参考发表的文献，多次摸索，发现 antagomir 体内应用都会在造模过程中多次给药，达到比较好的体内浓度和治疗效果
王宏林 教授
皮肤是人体最大的器官，菌和病毒不断挑战我们的皮肤，免疫应答的异常会导致疾病的发生发展。银屑病主要靶向皮肤，表皮细胞脱不了干系啊，@陆前进 miR-21 inhibitor 在临床 III 期了，陆老师加油。
陈宏翔 教授
@王宏林 mir210 与抗病毒免疫启动有什么关联么？能否介绍一下？
王宏林 教授
@陈宏翔 武汉协和 我猜想可能有，我们的 miR-31，在 CD8+T 细胞高表达主要是病毒引起的，去年美国课题组发表在 nature immunology 上
陈宏翔 教授
@王宏林（上海交大医学院）您是 co-author, 近年致力于 RNA 病毒感染诱发银屑病的机制，想必思考过这个问题； 也可以让武博士留意一下 mir210 的表达与 RNA 病毒感染两者的关联性。
王宏林 教授
目前认为：miRs 作为重要的调控因子，主要调节细胞的分裂增殖，分化等，在感染过程中我们机体的未致敏免疫细胞需要分化成效应细胞分泌细胞因子，我想一定受 miRs 调控。@陈宏翔 武汉协和 把 miR-210 敲除小鼠的 CD8+ T 细胞分离出来，做体外病毒感染模型，就可以测出来。
陈宏翔 教授
@王宏林（上海交大医学院）good idea
武瑞芳 医生
@陈宏翔武汉协和 ，陈老师很好的建议，又为我们提供了新的思路@王宏林（上海交大医学院） ，这方面还要请王老师多多指教
王宏林 教授
要想再研究需要 miR-210 floxed 小鼠，做 CKO 小鼠。
陈宏翔 教授
关于以咪喹莫特诱导银屑病样皮炎小鼠作为银屑病动物模型，我请教过 Th17 的发现者，董晨教授，他们的银屑病研究也是采用的这个模型，认可这个模型；我们主要也是采用这个模型； 但每次硕博士答辩，只要是银屑病相关的课题，总会有答辩委员会就这个提问，并觉得似乎应该会有更好的模型；当然，我们也希望有能公认，并且有适合的动物模型。@王宏林（上海交大医学院）
王宏林 教授
@陈宏翔 武汉协和 银屑病是人类特有的病，地球上除人以外所有物种都是不发银屑病的，因此自然发生的银屑病模型没有！公开发表的类银屑病模型有 20 多个，没有一个是很完美的。IMQ 的模型，简单，容易复制，大家也比较认可，我们也用这个模型来筛药物分子，可以用！
陈宏翔 教授
@王宏林（上海交大医学院）我也是这么认为，其实现在国内，做银屑病研究的老师，多数在采用这个模型；但评审时，碰到不太做银屑病基础研究的老师，总是会质疑这个模型，在论文盲评或者答辩中，被问到几率几乎 100%； 有您和董晨教授的支持，我们这些科研菜鸟能自信地回答并少走弯路，也期待您有更好的模型推荐。
王宏林 教授
@陈宏翔 武汉协和 我们前一段时间在药审中心（CDE），他们也没有说 IMQ 银屑病模型不能用来筛药，另外前几天在美国的 IID，我尽管没有去，我学生回来告诉我其它制药大公司都是用 IMQ 模型来筛药。
史玉玲 教授
@陈宏翔 武汉协和 这次在美国开 IID 会议，在 IPC 的会场，Dr. Nicole Ward 讲了这个题目Modeling Psoriatic Inflammation，的确动物模型的应用太重要了。
李尊友 医生
@王宏林（上海交大医学院） 老师，您好！如果只是单纯从角质细胞靶点研究用药，那关节病型银屑病累及关节这个问题会不会没有涉猎到？是先有皮损还是先有关节症状呢？互为因果还是？谢谢
王宏林 教授
银屑病主要累及皮肤，但是我们认为凡是与皮肤屏障细胞类似的组织或者细胞都有可能发病，像关节滑膜，肠道上皮，甚至心血管。可能会同时发生病变。
史玉玲 教授
也是因为共同的炎症因子如 IL-17 作用吧@王宏林（上海交大医学院）
王倩倩 博士
@广总小李 我觉得这个不矛盾，我们对于只有少量皮疹的患者外用药物可以控制，就不要内服药物，同理，可以研发作用于角质细胞的靶向药，剂型肯定是外用的易使用型，只用于寻常型，对于关节型，可能需要系统用药，不矛盾
李尊友 医生
@王宏林（上海交大医学院） 而且银屑病虽然是全身性疾病，但对于寻常型四肢伸侧（肘部、膝部多见），这些部位都是靠近关节处，为什么这些部位多发？和运动有关系吗？谢谢
王宏林 教授
@广总小李 这些部位发生的现象叫做创生 trauma，我个人观点：碰撞后表皮细胞核酸分子 DNA 或者 RNA 释放出来，可能与抗菌肽组成复合体 complex，充当抗原，激活免疫系统。
陈宏翔 教授
@广总小李 从临床现象中找问题，并提出假设，加以验证，是非常值得提倡的。 除了摩擦、碰撞外，如小腿皮损往往最后消退，最为顽固，是否考虑远心端，供血供氧差一些，缺氧诱导的因素要考虑。这些问题都没有定论，值得同学们进一步研究。
史玉玲 教授
@陈宏翔 武汉协和 同意，所以我在想，mir210 和 HIF-α都和低氧或者缺氧有关，所以低氧或缺氧状态对银屑病一定会有影响的。
王宏林 教授
总之：如果能把银屑病机制研究清楚，也可以指导其它慢性炎症性疾病的研究，银屑病是慢性炎症性疾病的模式疾病。
陆前进 教授
谢谢各位专家精彩点评和建议, 稍后我们再好好消化，推进相关转化工作！
杨慧兰 教授
时光飞逝，我们的讨论已近 1 个半小时，要特别感谢@陆前进 @赵明 @武瑞芳团队的非常棒的 JCI 文章让我们大家学到很多东西！更要感谢@史玉玲 @王宏林 @陈宏翔等各位老师的提问，解答！
感谢@王倩倩--华山医院皮肤科 @Sivan @伊九～上海长征医院 的积极参与，让我们在提问中得到提高，好比做了一场科学实验～网上 Labmetting，感谢大家及各位老师在周末百忙之中参与讨论，主动发言与我们分享知识与经验，也要感谢我们团队@樊建勇 教授及研究生们的组织参与，大家如果还有什么问题可私下交流，再次谢谢@陆前进 老师，祝各位周末愉快。
编辑｜刘跃
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