她被诊为成人 Still 病,大剂量激素治疗却无效?

2018-07-31 16:49 来源:丁香园 作者:北京大学第一医院 赵娟
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【病例介绍】

现病史:

患者 34 岁女性,主因「间断皮疹半年,加重伴发热 1 月」就诊于北京大学第一医院风湿免疫科。患者半年前无诱因出现眶周、双侧耳廓皮疹,伴瘙痒,抗过敏治疗后皮疹消退。4 月前患者再次出现双手臂、手掌、胸背、双腿多发红色皮疹,抗过敏治疗无效。1 月前患者开始出现发热,伴咽痛、干咳、皮疹增多,体温波动在 38-39.5℃。

头孢抗感染治疗效果不佳,并出现双踝、双膝关节肿痛,查 WBC 23.8x109/L,NE% 73.2%,ESR 35 mm/h。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠  80 mg(连续 3 天)→40 mg(连续 2 天),患者体温恢复正常,皮疹消退,关节肿痛好转。

复查各项指标 :

WBC 20.3→11.83x109/L,NE 74.8%,HGB 126→108 g/L,PLT 285→216x109/L,ALT 正常,AST 40 U/L,FIB-C 6.37 g/L,铁蛋白 3695.4→40000 ng/ml,PCT 0.09-0.26 ng/ml,ESR 38→46 mm/h,CRP 40.2→71.8 mg/L,ANA 1:100,抗 dsDNA 抗体,抗 CCP 抗体、RF 均为阴性,三次血培养及骨髓培养均无细菌生长,便找虫卵无异常,肺 CT 正常,UCG 未见瓣膜赘生物。

入院后给予倍他米松 6 mg Qd(连续 9 天),赛庚啶片、西替利嗪抗过敏,头孢西丁钠 2 g Q8 h 抗感染治疗,塞来昔布止痛治疗。第 3 天再次出现反复发热、皮疹、关节肿痛、咽痛,最高体温 39.6℃,行骨穿:骨髓增生活跃,粒系占 71%,红系占 17%,余未见异常。

先后给予头孢西丁、头孢曲松、亚胺培南/西司他丁抗感染,仍反复发热。

停用激素及抗生素,予乐松 60 mg Tid 口服及对症治疗,患者症状进一步加重,体温最高 40.5℃,持续发热。查 WBC 7.29x109/L,NE% 49.3%,HGB 117 g/L,PLT 94x109/L,ALT 420-448 IU/L,ALB 27-28 g/L,ESR 17  mm/h。

患者自发病以来,精神、睡眠差,食欲下降,大小便较前减少,既往体健。

体格检查:

T 37.8℃,P 101 次/分,R 22 次/分,BP 89/56 mmHg。前胸及肩背部皮肤可见大量红色皮疹,不突出于皮面,可见大量抓痕。双侧颈部可及多发肿大淋巴结,约 0.5*0.5 cm,质软,无压痛,边界清,活动度好。双侧扁桃体Ⅱ°肿大,未见脓点。心肺腹查体无异常。双侧踝关节、双手 MCP、PIP 关节肿胀,无发红及压痛,双下肢对称非可凹性水肿。

入院后进一步完善检查 

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【深度剖析】 

初遇患者 

初遇患者时,我们看到的是这样的情况:青年女性,慢性病程,急性加重,表现为皮疹、关节炎、肝损害、多浆膜腔积液等多系统受累,突出的临床特征是高热、皮疹、关节炎。多种抗生素治疗无效,大剂量激素起初有效,在治疗过程中失效。

那么哪些疾病会表现为高热、皮疹、关节炎呢?

面对一个青年女性,我们首先需要考虑结缔组织病。可以同时表现为高热、皮疹、关节炎的结缔组织病包括:系统性红斑狼疮、大动脉炎、ANCA 相关小血管炎、皮肌炎、脂膜炎,和成人 Still 病。

我们逐个筛查:

1. 系统性红斑狼疮:ANA、抗 dsDNA、抗 ENA(-),补体正常,可以排除。

2. 大动脉炎:查体双侧脉搏对称,未闻及周围血管杂音,胸部 CT 及外周动脉彩超未见血管狭窄及动脉壁增厚,可以排除。

3. ANCA 相关小血管炎:无肺、肾及神经系统受累,ANCA(-),可以排除。

4. 皮肌炎:无肌痛、肌无力症状,皮疹非皮肌炎特异性皮疹,肌酶正常,可以排除。

5. 脂膜炎:无皮下结节及腹腔结节样病变,可以排除。

6. 成人 Still 病:最常用的美国 Cush 标准为:必备条件:发热 ≥ 39℃;关节痛或关节炎;类风湿因子<1 : 80;抗核抗体<1 : 100;另需具备下列任何两项;血白细胞 ≥ 15×109/L;与发热伴随的皮疹;胸膜炎或心包炎;肝大或脾大或淋巴结肿大。

患者满足本病的诊断标准,但本病为排除行诊断,需要除外感染性及肿瘤性疾病。

7. 除结缔组织病外,一些感染性疾病亦可造成高热、皮疹、关节炎,如:感染性心内膜炎、结核病、EBV 或 CMV 感染、真菌感染、寄生虫感染。进行相关筛查之后,均未发现上述感染的证据。

8. 恶性肿瘤:一些实体瘤副肿瘤综合征、血液系统肿瘤可表现为高热、皮疹、关节痛。但行肿瘤标记物筛查、包括 PET-CT 在内的各种影像学检查、骨髓穿刺及活检均为发现肿瘤证据。

排除感染及肿瘤之后,患者成人 Still 病诊断明确。

虽然诊断明确了,但还是有一些问题困扰着我们:

1. 为什么 ESR 和 CRP 不平行,ESR 降到正常了,CRP 却仍然居高不下?

2. 为什么血 WBC 降到正常了,提问却持续升高?

3. 最重要的是,成人 Still 病激素有效,为什么该患者使用了大剂量激素仍然无效?

正当我们面对这三个问题一筹莫展的时候,出现了新的危机。

山重水复 

一方面患者发热、皮疹的问题尚未解决,另一方面又出现了新的问题:血常规示三系呈进行性下降趋势:最低 WBC 3.3x109/L,HGB 76 g/L,PLT 9x109/L。

我们调转方向,开始分析三系降低的原因。

三系降低可能有两大方面的原因:生成减少和丢失(破坏)增多。但我们发现,患者血象中,中性粒细胞比例和网织红细胞都明显降低:NE% 15.5%,Ret% 0.22%。因此,我们考虑,三系降低的原因为生成减少。而生成减少的原因又可考虑以下方面:

1. 造血原料不足:如巨幼细胞性贫血可表现为三系减少。但查血叶酸和 VitB12 浓度均正常,此原因可排除。

2. 骨髓造血停滞:如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。但骨髓穿刺及骨髓活检均示骨髓增生活跃,未见异常造血,可以排除。

3. 异常的克隆性增生侵犯正常骨髓组织:如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤侵犯骨髓。但骨髓穿刺及活检均未见相关证据,可以排除。

此时,我们的思路又陷入了僵局,就在这时,我们又有了新的发现。

柳暗花明 

我们发现患者的纤维蛋白原和甘油三酯持续降低,这与患者的活跃的炎症状态、低下的营养状况均不匹配。此时,我们结合影像学提示的脾大,想到了一个疾病:噬血细胞综合征。

我们进一步查了 NK 细胞活性和 sCD25 浓度,结果显示:NK 细胞活性处于正常低限 18.26%(15.11-26.91%),sCD25 浓度明显升高 29954 pg/ml(<6400)。

这一结果证实了我们的猜想。

噬血细胞综合征合并自身免疫性疾病时,被称为「巨噬细胞活化综合征」,所以,该患者最终的诊断确定为:成人 Still 病继发巨噬细胞活化综合征(MAS)。

MAS 的发病机制是 NK/CTL 细胞的功能缺陷,造成 T 细胞及巨噬细胞异常活化,异常活化的巨噬细胞合成分泌大量炎症因子,造成「炎症因子风暴」,最终导致全身多个系统及组织的损伤。

MAS 的一线治疗是大剂量激素、环孢素 A 和丙种球蛋白,甲基强的松龙无效者可改为地塞米松,效果不佳者可考虑糖皮质激素冲击治疗(甲基强的松龙 500-1000 mg/d,连续 3-5 天)。二线方案可选择 VP16 或生物制剂(TNFα拮抗剂或 IL-6 拮抗剂)。

明确诊断后,我们将糖皮质激素改为地塞米松 10 mg Qd,并加用了环孢素 A 口服。患者体温、血象、肝功能、纤维蛋白原、甘油三酯均逐渐恢复正常。

截止至今,患者随访 2 年,小剂量激素及环孢素维持治疗,病情保持稳定。

痛定思痛 

成人 Still 病合并 MAS 并不少见,比例高达 12-15%。而儿童 Still 病合并 MAS 的比例则更高。MAS 可以发生于成人 Still 病的活动期或治疗时的稳定期。

由于二者均可表现为高热、肝脾大、贫血、肝功异常、CRP 升高,往往给鉴别诊断带来困难。但仔细观察,二者还是有不同之处,为诊断提供思路。

成人 Still 病 WBC、PLT、纤维蛋白原、ESR 明显升高,而 MAS 则表现为 WBC、PLT、纤维蛋白原的降低,ESR 常常正常或仅轻度升高。另外,MAS 患者铁蛋白严重升高,常常高达数万甚至数十万,也是鉴别诊断的要点之一。

总之,成人 Still 病患者如果出现两系或三系降低、大剂量激素治疗效果不佳、纤维蛋白原降低、甘油三酯升高,需要考虑是否合并了 MAS,及时有效的治疗是挽救患者生命的关键。

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编辑: 陈新华

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