详细版肉毒素硬知识 值得你一看

2018-09-04 20:00 来源:丁香园 作者:Dr.liao
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在微创美容技术的发展史上,最重要的事件可能就是肉毒素的发现和应用了。肉毒素作为一种出色的药物,已然成为了治疗皱纹(尤其是动态皱纹)的首选方法。新兴术语「botoxology」直译为「肉毒杆菌毒素学」,可见其在医学中的地位日渐突出。

对于肉毒素,你了解多少?今天,笔者将详细介绍肉毒素产品相关基础知识,以便临床工作者能对肉毒素有更全面的认识。

肉毒素作用基本原理

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图 1(a)正常神经肌肉接头:乙酰胆碱释放到神经肌肉接头中;(b)A 型肉毒杆菌毒素(BoNT-A)阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放

BoNT-A 造成的肌肉「化学去神经」现象并不是永久性的,由于新的神经肌肉接头产生,肌力将在 1~3 个月内逐渐恢复(图 2)。已知 BoNT-A 造成的肌力减弱作用可在 8 w 后恢复一半。

因此,BoNT-A 往往需要重复注射。对于躯体神经或自主神经而言,二者恢复所需时间是不同的。

躯体神经支配的随意肌需要 3~4 个月恢复,而自主神经支配区(如膀胱逼尿肌、汗腺)恢复则需要 6 个月甚至更长时间。在腋窝多汗症中,重复注射可诱导更长的疗效持续时间,显著降低复发率。这种效应可能归因于汗腺中交感神经纤维再生缓慢。

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图 2 新生轴突模式图

肉毒素产品

在我国,国家食品药品监管总局(CFDA)仅批准上市了两种注射用 A 型肉毒毒素,分别为国产的兰州衡力(BTXA)和美国 Allergan 生产的保妥适(BOTOX)。其余肉毒素品牌(如英国 Dysport、德国 Xeomin、韩国 Neuronox 等)暂未获上市批准。

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图 3 BOTOX 与 BTXA

BoNT 的复溶、稀释和储存

BOTOX 采用真空西林瓶包装,将生理盐水(NS)注入瓶中,底部的白色粉末立即溶解为无色透明溶液。需要注意的是,复溶过程应避免产生泡沫(可能会引起蛋白变性、失活或影响注射),建议提前注入 6~8 mL 空气来释放真空(图 4)。Dysport、Xeomin 和 Neuronox 西林瓶内均处于真空状态,应以相同方式复溶。对于未开封的肉毒素,若发现瓶内真空状态已破坏,则可能已被污染,不建议使用。

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图 4(a)每种产品复溶前后对比;(b)左:真空释放方法;右:将针头朝向瓶侧壁注入 NS;(c)抽取

稀释体积 1~10 mL 不等,视具体情况而定。等剂量下更大的稀释体积便于 BoNT-A 在肌组织中扩散,因此当注射如大腿肌肉时更适用。高浓度小剂量注射则适用于面部。

根据疾病控制和预防中心(CDC)的指南建议,BoNT-A 在用 NS 重建后使用时限不应超过 4 h。然而,由于 BoNT-A 成本高,实际上大多数医生仍重复使用储存在冰箱内的 BoNT-A。 参考大量的论文数据和作者经验,BoNT-A 在冰箱储存 6 w 后,其治疗眉间纹的效力未见显著降低。但出于担心污染的考虑,不建议储存时间超过 2 w。此外,不建议在零度以下存放。

免疫耐受

BoNT 是一种外源蛋白质,因此具有抗原性。重复注射 BoNT 可能由于中和抗体的产生而导致临床无应答。利用 meta 分析对神经毒素产生免疫耐受的风险因素进行评估,大剂量毒素、高频率注射以及药剂中高络合蛋白量与中和抗体形成相关。

因此,当一次注射高剂量 BoNT-A(如多汗症、调整身体轮廓治疗)时建议采取预防措施。纯化神经毒素(络合蛋白含量少)较为适用。另外,合理降低注射频率也是可取的。

超敏反应

在重复注射后,由于少数成分(神经毒素本身、络合蛋白、赋形剂如明胶等)可能使皮肤发生迟发型超敏反应。Kyle K. Seo 医生介绍了一例罕见病例,这是在超过 20000 次注射中发生过敏反应的唯一病例。该患者在 6 个月中接受了第二次 BOTOX 注射,数小时后随即在注射部位出现红斑、瘙痒(图 5)。经过 5 d 的短程糖皮质激素加抗组胺药治疗后皮疹痊愈。

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图 5 32 岁女性接受第二次 BOTOX 注射后发生迟发型超敏反应,每个注射部位均出现红斑

儿童用药安全性

18 岁以下儿童及青少年用 BoNT 进行美容治疗的安全性尚未得到证实。但 BoNT 治疗儿童痉挛性脑瘫已经在世界范围得到认可。

孕妇用药安全性

在怀孕小鼠或大鼠肌内注射高剂量 BoNT-A(4 U/kg)时,观察到胎鼠骨骼骨化减少、体重减轻。在兔实验中,BoNT-A 具有生殖毒性,可导致流产。一项 2012 年研究指出,24 名孕妇接受 BoNT-A 注射(最高 250 U)后,2 例(既往有自然流产史)发生流产,余婴儿出生时未发生并发症,因此尚不清楚 BoNT-A 是否是导致流产发生的直接原因。考虑到 BoNT-A 的 FDA 妊娠药物分级为 C,因此不建议怀孕期间接受 BoNT-A 注射。

大部分 BoNT-A 在注射后 72 h 进入注射部位神经元,这意味在注射 3 d 后尝试怀孕是安全的。而受精卵着床至少需 1 w,在此期间不会从母体血液循环中吸收成分。综上,BoNT-A 注射治疗在末次月经的第一天起约 2 w 是较为安全的。

绝对禁忌症

1.      患有全身性神经肌肉接头疾病(肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力和 Lambert-Eaton 综合征等),少量 BoNT 可导致吞咽困难或全身肌肉麻痹。

2.      对人血清白蛋白(赋形剂成分)过敏的患者。

3.      妊娠和哺乳期妇女。

慎用情况

1.      注射前 2w 内服用阿司匹林或其他抗炎药物者。

2.      服用壮观霉素或氨基糖苷类衍生物抗生素者,这些药物可能增强 BoNT-A 在神经肌肉接头处的效力。

3.      服用肌松药(如筒箭毒碱、丹曲林)者,可能导致肌肉松弛或吞咽困难。

人类致死量

1 g BoNT-A 可杀死超过一百万人(造成呼吸肌麻痹)。商业化 BoNT 产品被纯化至纳米级(十亿分之一克)。施用推荐剂量 BoNT-A 仅具有在局部放松注射肌肉的药理作用,无全身副作用。从动物实验推断,70 kg 成年人 LD50 至少为 3000 U,相当于大约 30 瓶 100U BOTOX。因此,用于美容目的(如除皱、瘦脸)的经典剂量对人类是安全的,但建议避免在一次注射中超过 500 U。

过量

如意外过量,应仔细监测全身肌肉无力情况。抗毒素不能进入神经元,因此不会逆转 BoNT-A 已经造成的肌肉麻痹。除一般支持性护理外,可能需要机械通气、鼻胃管治疗,直至患者肌力恢复。

参考文献

[1] Seo, Kyle K. Botulinum Toxin for Asians[M]. Springer Singapore, 2017:5-26.

[2] Dmochowski R, Chapple C, Nitti V W, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial[J]. J Urol, 2010, 184(6): 2416-2422.

[3] Heckmann M, Plewig G, Hyperhidrosis Study G. Low-dose efficacy of botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis: a randomized, side-by-side, open-label study[J]. Arch Dermatol, 2005, 141(10): 1255-1259.

[4] De Bree R, Duyndam J E, Kuik D J, et al. Repeated botulinum toxin type A injections to treat patients with Frey syndrome[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2009, 135(3): 287-290.

[5] Aranda M A, Herranz A, Del Val J, et al. Botulinum toxin A during pregnancy, still a debate[J]. Eur J Neurol, 2012, 19(8): e81-82.

编辑: 费杨虹虹

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