在微创美容技术的发展史上，最重要的事件可能就是肉毒素的发现和应用了。肉毒素作为一种出色的药物，已然成为了治疗皱纹（尤其是动态皱纹）的首选方法。新兴术语「botoxology」直译为「肉毒杆菌毒素学」，可见其在医学中的地位日渐突出。
对于肉毒素，你了解多少？今天，笔者将详细介绍肉毒素产品相关基础知识，以便临床工作者能对肉毒素有更全面的认识。
肉毒素作用基本原理
图 1（a）正常神经肌肉接头：乙酰胆碱释放到神经肌肉接头中；（b）A 型肉毒杆菌毒素（BoNT-A）阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放
BoNT-A 造成的肌肉「化学去神经」现象并不是永久性的，由于新的神经肌肉接头产生，肌力将在 1～3 个月内逐渐恢复（图 2）。已知 BoNT-A 造成的肌力减弱作用可在 8 w 后恢复一半。
因此，BoNT-A 往往需要重复注射。对于躯体神经或自主神经而言，二者恢复所需时间是不同的。
躯体神经支配的随意肌需要 3～4 个月恢复，而自主神经支配区（如膀胱逼尿肌、汗腺）恢复则需要 6 个月甚至更长时间。在腋窝多汗症中，重复注射可诱导更长的疗效持续时间，显著降低复发率。这种效应可能归因于汗腺中交感神经纤维再生缓慢。
图 2 新生轴突模式图
肉毒素产品
在我国，国家食品药品监管总局（CFDA）仅批准上市了两种注射用 A 型肉毒毒素，分别为国产的兰州衡力（BTXA）和美国 Allergan 生产的保妥适（BOTOX）。其余肉毒素品牌（如英国 Dysport、德国 Xeomin、韩国 Neuronox 等）暂未获上市批准。
图 3 BOTOX 与 BTXA
BoNT 的复溶、稀释和储存
BOTOX 采用真空西林瓶包装，将生理盐水（NS）注入瓶中，底部的白色粉末立即溶解为无色透明溶液。需要注意的是，复溶过程应避免产生泡沫（可能会引起蛋白变性、失活或影响注射），建议提前注入 6～8 mL 空气来释放真空（图 4）。Dysport、Xeomin 和 Neuronox 西林瓶内均处于真空状态，应以相同方式复溶。对于未开封的肉毒素，若发现瓶内真空状态已破坏，则可能已被污染，不建议使用。
图 4（a）每种产品复溶前后对比；（b）左：真空释放方法；右：将针头朝向瓶侧壁注入 NS；（c）抽取
稀释体积 1～10 mL 不等，视具体情况而定。等剂量下更大的稀释体积便于 BoNT-A 在肌组织中扩散，因此当注射如大腿肌肉时更适用。高浓度小剂量注射则适用于面部。
根据疾病控制和预防中心（CDC）的指南建议，BoNT-A 在用 NS 重建后使用时限不应超过 4 h。然而，由于 BoNT-A 成本高，实际上大多数医生仍重复使用储存在冰箱内的 BoNT-A。 参考大量的论文数据和作者经验，BoNT-A 在冰箱储存 6 w 后，其治疗眉间纹的效力未见显著降低。但出于担心污染的考虑，不建议储存时间超过 2 w。此外，不建议在零度以下存放。
免疫耐受
BoNT 是一种外源蛋白质，因此具有抗原性。重复注射 BoNT 可能由于中和抗体的产生而导致临床无应答。利用 meta 分析对神经毒素产生免疫耐受的风险因素进行评估，大剂量毒素、高频率注射以及药剂中高络合蛋白量与中和抗体形成相关。
因此，当一次注射高剂量 BoNT-A（如多汗症、调整身体轮廓治疗）时建议采取预防措施。纯化神经毒素（络合蛋白含量少）较为适用。另外，合理降低注射频率也是可取的。
超敏反应
在重复注射后，由于少数成分（神经毒素本身、络合蛋白、赋形剂如明胶等）可能使皮肤发生迟发型超敏反应。Kyle K. Seo 医生介绍了一例罕见病例，这是在超过 20000 次注射中发生过敏反应的唯一病例。该患者在 6 个月中接受了第二次 BOTOX 注射，数小时后随即在注射部位出现红斑、瘙痒（图 5）。经过 5 d 的短程糖皮质激素加抗组胺药治疗后皮疹痊愈。
图 5 32 岁女性接受第二次 BOTOX 注射后发生迟发型超敏反应，每个注射部位均出现红斑
儿童用药安全性
18 岁以下儿童及青少年用 BoNT 进行美容治疗的安全性尚未得到证实。但 BoNT 治疗儿童痉挛性脑瘫已经在世界范围得到认可。
孕妇用药安全性
在怀孕小鼠或大鼠肌内注射高剂量 BoNT-A（4 U/kg）时，观察到胎鼠骨骼骨化减少、体重减轻。在兔实验中，BoNT-A 具有生殖毒性，可导致流产。一项 2012 年研究指出，24 名孕妇接受 BoNT-A 注射（最高 250 U）后，2 例（既往有自然流产史）发生流产，余婴儿出生时未发生并发症，因此尚不清楚 BoNT-A 是否是导致流产发生的直接原因。考虑到 BoNT-A 的 FDA 妊娠药物分级为 C，因此不建议怀孕期间接受 BoNT-A 注射。
大部分 BoNT-A 在注射后 72 h 进入注射部位神经元，这意味在注射 3 d 后尝试怀孕是安全的。而受精卵着床至少需 1 w，在此期间不会从母体血液循环中吸收成分。综上，BoNT-A 注射治疗在末次月经的第一天起约 2 w 是较为安全的。
绝对禁忌症
1. 患有全身性神经肌肉接头疾病（肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力和 Lambert-Eaton 综合征等），少量 BoNT 可导致吞咽困难或全身肌肉麻痹。
2. 对人血清白蛋白（赋形剂成分）过敏的患者。
3. 妊娠和哺乳期妇女。
慎用情况
1. 注射前 2w 内服用阿司匹林或其他抗炎药物者。
2. 服用壮观霉素或氨基糖苷类衍生物抗生素者，这些药物可能增强 BoNT-A 在神经肌肉接头处的效力。
3. 服用肌松药（如筒箭毒碱、丹曲林）者，可能导致肌肉松弛或吞咽困难。
人类致死量
1 g BoNT-A 可杀死超过一百万人（造成呼吸肌麻痹）。商业化 BoNT 产品被纯化至纳米级（十亿分之一克）。施用推荐剂量 BoNT-A 仅具有在局部放松注射肌肉的药理作用，无全身副作用。从动物实验推断，70 kg 成年人 LD50 至少为 3000 U，相当于大约 30 瓶 100U BOTOX。因此，用于美容目的（如除皱、瘦脸）的经典剂量对人类是安全的，但建议避免在一次注射中超过 500 U。
过量
如意外过量，应仔细监测全身肌肉无力情况。抗毒素不能进入神经元，因此不会逆转 BoNT-A 已经造成的肌肉麻痹。除一般支持性护理外，可能需要机械通气、鼻胃管治疗，直至患者肌力恢复。
参考文献
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