黑棘皮病（Acanthosis nigricans，AN）是一种常见皮肤病，可作为系统疾病的皮肤表现，例如胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、内脏恶性肿瘤、内分泌疾病和药物反应等，显著影响患者的美观和生活质量，本文简要总结了 AN 的临床分型与治疗选择。
1. 病因与发病机制
患者常有肥胖，可有糖尿病或多囊卵巢综合征个人或家族史。AN 的严重程度与空腹胰岛素水平呈正相关，可能系高水平的胰岛素与角质形成细胞和成纤维细胞表面的胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）结合所致。另外，高水平的胰岛素还可导致循环 IGF-1 水平升高，诱导角质形成细胞生长和分化。
2. 临床表现
AN 的临床特征为间擦和屈侧部位增厚的天鹅绒样色素沉着斑，其中以颈部（99%）和腋窝（73%）最为常见，少数累及面部（见图 1）、眼睑和关节伸侧皮肤（见图 2）。
图 1 一例超重的糖尿病男性患者的 AN 损害累及前额（Roy N 等，2012）
图 2 指间关节伸侧的 AN（图片来源：Phiske MM，2014）
按照病因，可将本病大致分为良性与恶性 AN。由恶性肿瘤引起的 AN 皮损进展快，常伴粘膜受累、脂溢性角化、皮赘和牛肚掌，而由内分泌疾病引起的 AN 起病隐匿，累及范围更小。有学者结合病因和临床表现，又将 AN 细分为以下 10 种类型：
（1）肥胖相关性 AN：又称为假性 AN。肥胖是 AN 最常见的病因，可见于任何年龄，但以儿童期最常见，病情严重程度与体重相关，可在减肥后消退。
（2）药物相关性 AN：常见的诱发药物包括糖皮质激素、胰岛素、雌激素、甲基睾酮、蛋白酶抑制剂、口服避孕药等。
（3）综合征性 AN：综合征性 AN 包括 A 型（HAIR-AN 综合征，包括高雄激素血症、胰岛素抵抗和 AN）和 B 型综合征（糖尿病、卵巢高雄激素血症和自身免疫病）。
（4）自身免疫性 AN：由自身免疫病如系统性红斑狼疮产生的抗胰岛素受体抗体所致。
（5）肢端 AN：常见于深肤色个体，患者健康，损害主要位于手足伸侧。
（6）单侧 AN：又称痣样 AN，呈常染色体显性遗传，与内分泌疾病无关，损害可发生于面部，头皮、胸部、腹部、背部和股部，沿 Blaschko 线分布（见图 3）。
图 3（A）一例 19 岁女性乳间至左乳下方的线状褐色疣状斑块（A）；（B）经外用维 A 酸治疗 9 个月后显著消退（图片来源：Jeong JS 等，2011）
（7）家族性 AN：罕见，呈常染色体显性遗传，常在儿童早期发病，也可见于任何年龄，进展至青春期后保持稳定或消退。
（8）良性遗传性 AN：呈常染色体显性遗传，在出生时或儿童期发病，无内分泌疾病。
（9）恶性 AN：发生于腹部脏器腺癌病程中，特别是胃癌，其次为胰腺、卵巢、肾、膀胱、甲状腺、胆管、乳腺和食道癌等。临床表现与良性 AN 相似，但病情发展更快、累及范围更大、损害程度更重（见图 4）。掌部 AN 也称牛肚掌，表现为手掌弥漫性天鹅绒样角化过度、皮纹增粗。
图 4 一例肝癌患者颈后和腋下的恶性黑棘皮病（图片来源：Antonio JR 等，2018）
（10）混合性 AN：上述类型的 AN 患者可由于不同的病因而出现新的 AN 损害，例如肥胖相关性 AN 患者在罹患恶性肿瘤后继发恶性 AN。
3. 治疗
AN 的病因治疗以纠正潜在性疾病为主，例如减肥、纠正高胰岛素血症、停用可疑药物、切除内脏肿瘤均可相应地减轻 AN 损害。更多情况下，皮肤科医生需要对 AN 进行对症治疗，减轻损害，改善患者的生活质量，现有的治疗选择如下：
（1）外用维甲酸类
外用维甲酸类是一线治疗，有研究显示 0.05% 维 A 酸治疗 14 天后，所有患者均好转，16 周后，80% 的患者皮损完全清除，但需间歇维持治疗以防复发。也可用阿达帕林凝胶（见图 5）。还有学者采用 0.05% 维 A 酸+12% 乳酸铵乳膏，或每晚外用 0.05% 维 A 酸+4% 氢醌+0.01% 氟轻松，白天使用防晒霜取得成功。
图 5 外用 0.1% 阿达帕林凝胶治疗 4 周后色素沉着和皮肤增厚减轻（图片来源：Treesirichod A 等，2015）
（2）外用卡泊三醇
卡泊三醇可抑制角质形成细胞增生，有个案报告表明外用 0.05% 卡泊三醇乳膏治疗 3 个月对肥胖患者的 AN 有效。
（3）三氯醋酸化学剥脱
三氯醋酸浅表化学剥脱治疗 AN 安全有效，操作便利，有人报告 6 例女性患者接受三氯醋酸化学剥脱后获得色素沉着、增厚和总体外观改善。
（4）口服维甲酸类
口服维甲酸类如异维 A 酸和阿维 A 能够使表皮生长和分化恢复正常，治疗 AN 有效，但需长期大剂量用药，停药或减量后常复发。文献报告一例肥胖患者的广泛性 AN 经异维 A 酸（3 mg/kg/d）治疗后获得成功，但在停药后复发。
（5）口服二甲双胍
胰岛素增敏剂二甲双胍可提高胰岛素外周反应性，降低血糖、高胰岛素血症、体重和脂肪量，可用于治疗胰岛素抵抗引起的 AN。一项安慰剂对照试验显示，口服二甲双胍治疗（500 mg，3 次/d，共 3 个月）显著减轻了颈部和腋窝 AN，但对指关节、手指和肘部损害无效。
（6）其他
在文献报告中，其他治疗包括鱼油、鬼臼树脂、联合使用尿素与水杨酸治疗也有一定效果。有人报告间隔 4～8 周采用翠绿宝石激光治疗 7 次后，腋窝损害消除 95% 以上，尽管激光治疗与外用和口服疗法相比成本-效果比较低。
参考文献
[1] Roy N, Das T, Kundu AK, et al. Atypical presentation of acanthosis nigricans. Indian J Endocrinol Metab, 2012, 16(6):1058-9.
[2] Phiske MM. An approach to acanthosis nigricans. Indian Dermatol Online J, 2014, 5(3):239-249.
[3] Jeong JS, Lee JY, Yoon TY. Unilateral nevoid acanthosis nigricans with a submammary location. Ann Dermatol, 2011, 23(1):95-97.
[4] Antonio JR, Trídico LA, Antonio CR. Malignant Acanthosis nigricans associated with early diagnosis of liver cancer.An Bras Dermatol, 2018, 93(4):616-617.
[5] Treesirichod A, Chaithirayanon S, Wongjitrat N, et al. The efficacy of topical 0.1% adapalene gel for use in the treatment of childhood acanthosis nigricans: a pilot study. Indian J Dermatol, 2015, 60(1):103.
