刘洁|皮肤 T 细胞淋巴瘤局部用药和物理治疗的研究进展

2019-05-28 19:00 来源:丁香园 作者:王诗琪、池诚、刘洁
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皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)是一组原发于皮肤的 T 细胞淋巴瘤,可累及淋巴结、骨髓和内脏器官。蕈样肉芽肿(MF)是 CTCL 最常见的亚型,占 CTCL 50% 左右 

对于早期局限性患者,多采用局部用药或物理治疗,进展期难治性患者则多采用系统治疗或联合治疗,局部用药和物理治疗在 CTCL 的治疗中占据举足轻重的地位。

近年来,随着对 CTCL 发生机制研究的深入以及肿瘤治疗技术的进步,CTCL 的治疗也有了新的突破。对于 CTCL 的系统治疗,尤其是靶向治疗的研究进展,已有不少文献报道 ,但鲜有对 CTCL 局部治疗研究进展的报道。

本文对 CTCL 局部用药和物理治疗的研究进展作一综述。

1、局部用药

局部使用皮质类固醇激素、免疫抑制剂(氮介、卡莫司汀)、维 A 酸治疗 CTCL 已有多年历史,近期有学者对其有效性和安全性进行了重新评估,并发现他扎罗汀、瑞喹莫特治疗早期 MF 可能存在较好疗效。

1.1 局部外用皮质类固醇激素

局部外用皮质类固醇激素治疗 CTCL 始于 20 世纪 60 年代,具有抗炎和抑制细胞增殖的双重作用,有效性得到广泛认可 。Zackheim 等 随访了约 200 例患者,94% 的 T1 期患者和 82% 的 T2 期患者达到了部分缓解(PR)或完全缓解(CR)。有学者使用皮质类固醇激素皮损内封闭治疗 4 例对传统治疗方法抵抗 MF 患者(包括肿瘤期和 CD30+大细胞转化的 MF 患者)的局限性皮损,每处皮损使用曲安奈德注射液(浓度为 10 mg/ml 或 40 mg/ml)1~6 mg 不等,1~2 个疗程后均取得了满意效果,经 4~11 个月随访,治疗区域未见皮损复发或新发皮损 

1.2 局部外用免疫抑制剂

1.2.1 氮芥

氮芥是一种烷化剂,外用治疗 MF 的机制是抑制肿瘤细胞增殖和干扰角质形成细胞、朗格汉斯细胞及 T 细胞之间的相互作用。其水剂和软膏从 20 世纪 50 年代开始用于治疗 MF,但以上两种剂型引起皮肤过敏反应的发生率较高。

2013 年 Lessin 等 的多中心随机单盲试验结果显示,260 例ⅠA~ⅡA 期的 MF 患者使用 0.02% 的氮芥凝胶和氮芥软膏治疗 2 年,有效率分别为 59% 和 48%,且凝胶的治疗起效时间更短 (P<0.012),未发现药物的系统吸收及严重不良反应,后被批准用于治疗ⅠA 和ⅠB 期 MF 

虽然氮芥被广泛成功用于 MF 的治疗 7-9,但其可能增加第 2 种癌症和慢性肺部疾病的风险一直存在争议。

Lindahl 等 10开展了一项 30 年的群体队列研究,比较 110 例外用氮芥治疗和 193 例未使用氮芥治疗的 MF 患者,结果显示两组患者第 2 种癌症(如黑色素瘤、非黑色素性皮肤癌、肺癌等)、其他并发症(如慢性肺部疾病等)的发生率和死亡风险均无显著差异,证实了外用氮芥治疗 MF 的安全性。

1.2.2 卡莫司汀

卡莫司汀是另一种外用治疗 MF 的烷化剂,近期对卡莫司汀的研究集中于联合治疗。继往发现 CTCL 肿瘤细胞可能通过一种 DNA 修复酶 O6 烷基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶(AGT)来逃避卡莫司汀的毒性效应。

Apisarnthanarax 等 11发现 O6-苄基鸟嘌呤可显著减少 CTCL 皮损中 AGT 的水平,与卡莫司汀联用可增强疗效、减少使用剂量和不良反应的发生。另外,局部使用卡莫司汀单药或与全身使用干扰素α、干扰素γ或与异维 A 酸联合,用于亲毛囊性 MF 的初治和复发后治疗均有效,可能与其较氮芥穿透力强有关 12

Heisig 等 13 报道外用阿糖胞苷联合卡莫司汀可成功治疗亲毛囊性 MF。卡莫司汀局部治疗的副作用小,主要表现为红斑、毛细血管扩张、色素沉着等 3,12

1.3 局部外用维 A 酸

维 A 酸是维生素 A 衍生物,治疗 CTCL 的机制是抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和调节免疫等。作用由视黄酸受体(RAR)和类视黄醇 X 受体(RXR)家族介导。贝扎罗汀(bexarotene)能够选择性地与 RXR 结合,是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准外用治疗 CTCL 的维 A 酸。

Apisarnthanarax 等 14发现,0.1% 他扎罗汀(tazarotene)治疗复发难治性 MF 有效。相比贝扎罗汀,他扎罗汀对 RAR 有更强的亲和力,尤其对 RAR-γ,且更方便易得、经济实惠 3。一项前瞻性研究显示,外用 0.1% 的他扎罗汀单药治疗 10 例ⅠA~ⅡA 期的 CTCL 患者 6 个月,60% 可获 CR,且 83% 的 CR 可持续 6 个月以上,治疗及随访期间无 1 例疾病进展,治疗的副作用主要表现为瘙痒、烧灼、红斑,未见严重不良反应发生 15

此外,阿里维 A 酸是目前发现的唯一具有 RAR 和 RXR 双重活性的外用维 A 酸类药物,口服阿里维 A 酸可成功治疗 MF16-17 ,其外用剂型治疗 CTCL 的难治顽固性皮损亦有效 18 

1.4 新型局部外用药物

尽管上述药物治疗 CTCL 可改善症状,但仍存在难治病例疗效欠佳且停药后常复发的缺陷。咪喹莫特、Toll 样受体 7(TLR7) 激动剂可促进干扰素α、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-12 等的生成,不仅可外用治疗早期 MF,对亲毛囊性和肿瘤期 MF 也可达到皮损的完全清除 19

瑞喹莫特可同时激活 TLR7 和 TLR8,TLR7 仅在浆细胞样树突状细胞中表达,而 TLR8 在骨髓演化来的所有树突状细胞中均有表达,这些树突状细胞在正常皮肤和炎症性皮肤中均为优势群体,故理论上瑞喹莫特较咪喹莫特作用更广泛。

瑞喹莫特治疗 MF 的机制是消除恶性克隆,促进良性 T 细胞克隆增殖,增强皮肤 T 细胞细胞因子和自然杀伤细胞的作用 20

在一期临床试验中,外用 0.03% 和 0.06% 的瑞喹莫特凝胶治疗 12 例ⅠA~ⅡA 期难治性 MF,75% 达到临床缓解,30% 皮损完全清除;

另一重要发现是,瑞喹莫特还可诱导缓解非治疗部位的皮损,这也是目前 CTCL 所有外用药中首次发现此作用;瑞喹莫特副作用少,多为局部皮肤刺激反应 20-21

2、光疗

光疗可使用紫外线 A(UVA)、紫外线 B(UVB) 或补骨脂素加紫外线 A(PUVA)。

UVB 可分为宽谱 UVB(broad band-UVB, BB-UVB,波长 290~320 nm)和窄谱 UVB(narrow band-UVB,NB-UVB,波长 311~312 nm)。

UVA 可分为 UVA-1(波长 340~400 nm) 和 UVA-2(波长 320~340 nm)。

近年 NB-UVB 及 PUVA 治疗 MF 的回顾性研究显示,NB-UVB 治疗 MF 的近期副作用包括红斑、瘙痒、水疱、周围皮肤刺痛、原有皮肤病激化、光敏性反应、皮肤干燥、特发白斑样皮损、雀斑、血清维生素 D 水平升高,远期不良反应主要表现为对眼睛的影响(包括结膜炎、角膜炎等),尚无研究证明 NB-UVB 与皮肤癌的发生有关 22-23

PUVA 的副作用包括红斑、水疱、瘙痒、周围皮肤刺痛,光毒性反应,原有皮肤病的激化,与口服补骨脂素相关的恶心腹痛及乏力头痛,指甲改变(如甲下出血、光照性甲剥离、黑甲),色素改变,远期不良反应有色素改变(如 PUVA 性雀斑、特发性滴状色素减退等)、光老化(起皱纹或毛细血管扩张)、白内障、多毛症、皮肤肿瘤(非色素性皮肤癌如皮肤鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌),是否增加黑色素瘤的风险仍存争议 22-23;临床上多首选 NB-UVB,即使对孕妇和儿童也可安全使用 22-23。有学者推荐 NB-UVB 作为儿童早期 MF 的一线治疗选择 24 

PUVA 作为 CTCL 的一线治疗选择,在治疗早期 MF、复发性和亲毛囊性 MF 均取得理想疗效 25-26 

一项回顾性试验探讨了 10 例局部 PUVA 治疗难治性 MF 皮损的有效性和安全性,CR 6 例,PR 3 例,有效率达 90.00% 27 。但临床实践中仍有部分患者对补骨脂素联合 UVA 治疗不敏感。最近发现共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关激酶(ATR)的小分子抑制剂 VE-821、 VE-822 或 Chir-124 与 UVA 联合使用时,可通过抑制 ATR 酶活性和增强 UVA 的光敏感性的双重作用引起细胞凋亡,显著增加淋巴细胞对 UVA 的敏感性 28 。 

然而,PUVA 有口服补骨脂素相关的副作用和远期致癌作用,NB-UVB 浸润深度较浅,易致治疗失败和复发。而 UVA-1 照射较深,可达真皮网状层甚至皮下组织,能诱导浸润的 T 细胞凋亡,是早期 CTCL 的有效治疗方法。

Olek-Hrab 等 29 使用 UVA-1 治疗 4 例早期 MF 患者,均达到临床和组织病理的 CR,未发现不良反应。Aydogan 等 30使用低剂量 UVA-1(20 J/cm2 或 30 J/cm2) 治疗 19 例早期 MF 患者,11 例(57.9%)取得 CR,3 例 (15.8%) 取得 PR,平均累积剂量为 1665 J/cm2(860 ~3120 J/cm2),平均照光次数为 73 次 (43~107 次),仅两例患者出现可逆性色素沉着,无严重不良反应发生,流式细胞学分析治疗前后外周血单核细胞中 CD3+, CD4+, CD7+, CD8+的表达无显著统计学差异,提示无系统反应。另外,BB-UVA(20 J/cm2)80.1% 由 UVA-1 组成 31,亦可有效治疗早期 MF(有效率为 33%,而 PUVA 治疗组为 13.3%),适用于有补骨脂素口服禁忌证和不适合使用 UVA-1 的患者,尤其适用于深色人种,可以耐受 20 J/cm2  BB-UVA 的照射而无毒性作用,且 BB-UVA 较 UVA-1 更为经济 31

CTCL 光疗的另一发展是 308 准分子激光,其靶向性强,对周围正常组织损伤小。与传统光疗相比,可给予更高的 UVB 剂量,缩短治疗时间,准分子激光治疗局限型 MF 缓解率为 66%,亦可作为特殊部位(如面部、腋窝、腹股沟区或臀沟区)MF 皮损的治疗选择 32

3、放射治疗

放射治疗 (RT) 包括局部 RT 和全身 RT,是 CTCL 最有效的治疗形式之一。淋巴细胞是所有细胞中对放射线最敏感的一种细胞。局部 RT 治疗早期 MF 的 CR 率达 95%~100%,一般需 1~2 个疗程。

Xu 等 33等使用姑息性局部 RT 治疗 11 例肿瘤期 MF 患者, CR 率为 54.5%,PR 率为 36.4%,平均随访时间(55.3±29.3)个月 (13~103 个月),无严重急性或慢性不良反应发生。也有使用局部 RT 成功治疗外阴部孤立溃疡的肿瘤期 MF 的报道 34

全皮肤电子束治疗(TSEBT)是对整个皮肤表面施以电离辐射的治疗方法,其渗透性比氮芥和光疗更强,恶性 T 细胞对 RT 高度敏感,TSEBT 可以减少真皮脉管系统的恶性 T 细胞循环负荷 35。TSEBT 对泛发性早期 MF、进展期或肿瘤期 MF、红皮病性 MF 均有效。TSEBT 可在自体或异体造血干细胞移植前使用,缓解皮肤症状,并可能减少移植后宿主抗移植物反应 36

既往有 TSEBT 与皮下注射干扰素联合治疗 MF 失败的报道,有学者对此治疗方案进行了更深入的研究,TSEBT 与皮下注射干扰素联合使用相比,TSEBT 单独治疗 MF 虽然 CR 率更高(分别为 63% 和 36%),但二者并无显著统计学差异 37

另外,TSEBT 治疗时间长(需 6~10 周)、急性毒性反应(如红斑、水疱、色沉、疼痛等)较局部 RT 发生率高,还可导致脱发、甲营养不良、少汗、皮肤干燥、白内障、发生第 2 种皮肤肿瘤等不良反应,临床上仅在弥漫性 MF 对其他治疗无效或存在较厚斑块及肿瘤期皮损时推荐使用 38

4、光动力治疗

自 1994 年首次用氨基酮戊酸-光动力疗法(ALA-PDT)成功治疗 MF 以来,PDT 治疗 MF 的研究成为热点。其优势包括突出的美容效果(尤其对面颈部皮损)、选择性强、可重复性强、较低的毒性聚集风险、较低的光过敏反应和致癌性 39。另外,对于 CTCL 的肿瘤期皮损,有学者采用皮内注射 ALA 2 h 后使用可见光(波长 380~810 nm)照射皮损,5 d 后皮损出现黑色坏死样改变,提示治疗有效 40。甲基氨基酮戊酸(MAL)作为新型光敏剂,相比 ALA,亲脂性和穿透力更强、诱导时间短、选择性高,MAL-PDT 可成功治疗肿瘤期 MF 41。Rivetti 等 42成功使用 MAL-PDT 治疗了难治复发性 MF。

5、小结

近年来人们对 CTCL 的传统局部用药和物理治疗方法进行了重新评估,发现了多种新型局部治疗策略,如 UVA-1 治疗早期 MF,局部外用阿里维 A 酸、瑞喹莫特及 MAL-PDT 治疗难治性 CTCL 等。

但目前仍有一些问题存在争议,如 NB-UVB 与皮肤癌的发生是否有关、PUVA 是否会增加黑色素瘤的风险等,且目前的研究大多为个案报道,CTCL 各种局部用药和物理治疗方法的有效性和安全性及其最优使用方案尚需更多大规模临床试验进一步验证。

此外,随着 CTCL 发病机制研究的进一步深入,仍需探索更多新型治疗方法来增强疗效,减少副作用。

  • 参考文献略

第一作者简介

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王诗琪

北京协和医院皮肤科硕士,华夏皮肤影像及人工智能协作组委员。

研究方向为皮肤影像与人工智能、皮肤淋巴瘤,作为一作发表国内核心期刊论文 6 篇(论著 3 篇),共同一作及共同作者 SCI 论著 1 篇、EI 论著 1 篇,多次于国内会议上发言。参译《Bolognia 皮肤病学》第三版,获 2018 年北京协和医学院一等奖学金和「优秀研究生」荣誉称号。

通信作者简介

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刘洁

北京协和医院皮肤科副主任,主任医师,硕士生导师。

主要研究领域为皮肤影像学及皮肤淋巴瘤。

主持参与国家级、省部级课题 15 项。目前发表第一作者、通讯作者论文 70 余篇,SCI 论文 20 篇。执笔皮肤影像领域共识 4 篇,参与编写 7 篇。主编《协和皮肤镜图谱》。获 2015 中国医师协会皮肤科医师分会中国皮肤科优秀中青年医师奖。现任国际皮肤镜协会执委,JAAD,BJD, JEADV,AODR,IJDVL,CMJ,《中华皮肤科杂志》等杂志审稿专家。

作者:王诗琪,池诚,刘洁

单位:北京协和医院皮肤科

通信作者:刘洁

文章来源:协和医学杂志,2019,10(2):157-161.

基金项目:米尔斯坦亚美医学基金会-皮肤病研究基金;国家人力资源和社会保障部留学人员科技活动项目择优资助基金;北京市自然科学基金(7182127)

编辑: 李婷

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