临床释疑:微生物菌群与特应性皮炎的那些事儿

2020-03-17 21:46 来源:丁香园 作者:孙本森
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微生物菌群定义为特定生态环境中微生物群、微生物基因和两者间相互作用的总和。特应性皮炎是一种导致皮肤干燥、瘙痒的多因素慢性炎症性皮肤病,常伴过敏性鼻炎、哮喘等合并症。微生物菌群对宿主既有害处,又有益处,有证据表明皮肤和肠道微生物可能会影响特应性皮炎的病程。

近期,德国耶拿大学附属医院皮肤科的 Anna 医生在 Am J Clin Dermatol 上撰文介绍了微生物菌群与特应性皮炎的那些事儿。

在人体组织和体液中,存在着大量的微生物菌群,它们大多数存在于肠道,尤其是结肠中。在健康人的皮肤中,皮肤微生物菌群具有一定的稳定性。菌群的稳定与健康息息相关,而病原体可能导致菌群失调和皮肤疾患。体内外的暂驻菌或者常驻菌包括古细菌、细菌、真菌和病毒等。关于健康人与特应性皮炎患者皮肤和肠道菌群的异同已经有过论述。

特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是一种多因素慢性、复发性炎症性皮肤病,可能是「过敏系列」中的一部分。通常起病表现为婴儿湿疹,继而出现过敏性鼻炎、食物过敏、哮喘等症,从此皮肤开始了「过敏系列」的征程。AD 患者常常会表现为皮肤的干燥、瘙痒,在特定年龄阶段会在特定部位出现丘疹、斑块等皮损。在婴儿期,皮损表现弥漫,以面部和四肢伸侧为著。成人期皮损表现多样,小到局限性的斑块,大到广泛分布的苔藓样变和红斑。

导致 AD 的因素很多,如皮肤屏障受损、环境因素、微生物菌群失调,这些因素还可能相互加剧。皮肤屏障的改变会导致皮肤水分流失。AD 患者的神经酰胺、丝裂蛋白等成分的量较健康人明显减少,有部分甚至出现性状改变。同时,AD 患者的天然免疫系统也出现受损。

随着皮肤屏障的受损,原本处于平衡无害状态的皮肤菌群或者过敏原则可能进入皮肤深层,引发过敏、炎症、感染。创伤、异物可能导致细胞因子和趋化因子形成,白细胞聚集,最终导致获得性免疫系统激活。血清中 IgE 水平与 AD 严重程度相关。搔抓和角质细胞损伤过程中释放出的细胞因子和神经肽在「痒-抓-痒」循环中起着主要作用。

人类微生物菌群包括暂驻菌和常驻古细菌、细菌、真菌和病毒,有人甚至将人体及其共生菌视为一个超级有机体。栖息在人体皮肤、黏膜上的微生物按其对宿主的有益或有害性、常驻或暂驻性及其体内首选定植部位可被细分为不同类别。人体的不同部位可以构成不同的定殖栖息地,有干燥部位,有皮肤褶皱等湿热部位,有肠道等厌氧部位。此外,面部和背部等毛囊皮脂腺丰富,皮脂分泌旺盛使得微生物生态多样。

1. 检测方法

皮肤菌群采样方法,如拭子、擦拭、氰基丙烯酸酯粘贴和皮肤活检。每种取样方法的生态位不同,因此得到的菌株也不同。传统的基于培养的方法可以用来检测高达 50% 的皮肤微生物丰度。以培养为基础的方法的优点是证明了活的微生物和高产量的克隆 DNA。元基因组学利用包括聚合酶链式反应(PCR)、DNA 芯片和测序在内的检测方法来利用微生物 DNA,为揭示微生物的多样性和微生物间相互作用提供了机会。

Kondori 等将 PCR 技术用于真菌检测并与传统的真菌培养和光镜检查相对比,认为 PCR 技术能够在更短时间内做出诊断,是一项很有发展前景的诊断技术。

肠道菌群

肠道堪称是菌群的「天然乐园」。在健康人群中,肠道中菌群也因年龄、性别或者饮食习惯等不同而不同。健康人肠道菌群主要有放线杆菌、类杆菌、纤毛虫和变形细菌等组成。在几种疾病中,已经检测到了肠道微生物菌群的失调模式,如细菌多样性和重复出现菌株的差异等。肥胖症、慢性肾病、高血压,甚至乳腺癌等疾病与宿主的肠道微生物菌群之间均存在一定的关系。例如在高血压中,微生物菌群的丰富程度下降,与健康人微生物群相比共生菌减少。

肠道共生菌与特应性皮炎

共生菌通常被视为免疫系统的成熟。人类共生菌的特定种类有可能激发免疫反应。免疫系统对平衡共生菌和宿主之间的关系至关重要。例如一些固有的黏膜免疫细胞能够通过 toll 样受体识别共生菌,并允许或限制共生菌穿过肠壁。同时这种接触可以导致抗原呈递,促进免疫系统成熟。1989 年 Strachan 提出假设认为,缺乏交叉污染或个人卫生和居住条件的改善可能是特应性疾病上升的原因。有关 AD 婴儿肠道菌群多样性降低的研究结果的印证了这一假说。

肠道微生物群除调节免疫系统成熟的能力外,还可能产生有抗炎特性的代谢物,如共轭亚油酸。并通过抑制皮肤中细胞因子的产生而起到积极作用。有证据表明,肠道微生物群和免疫细胞之间的相互作用可能与 AD 的严重程度和病情进展相关。研究表明,寄居在肠道中的微生物在童年期间会发生变化。儿童肠道的组成可能对 AD 的发展有影响,并与湿疹的发病有关,然而如何积极地影响这一发展,以及构成上的差异是主要的还是次要的,还需要进一步研究。

定植的开始和影响

现在已经证明,微生物的第一次定居可能发生在分娩之前。母体所携带的菌群可能是胎儿微生物菌群的直接来源。分娩方式,无论是经阴道分娩还是剖宫产,都会影响到婴儿的微生物组成。Bäckhed 等人采集剖宫产婴儿粪便标本,发现肠道微生物群由肠杆菌属、嗜血杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属和韦龙氏菌属组成。

由于剖宫产手术室在严格的无菌环境下进行的,婴儿的微生物菌群应该来源于医院环境,而非母体,这对婴儿的免疫系统成熟有很重要的影响。通过剖宫产分娩的婴儿的粪便也不是无菌的。而经阴道分娩的婴儿菌群数量更多,剖宫产婴儿的菌群表现出脆弱类杆菌的定植延迟。阴道分娩期间获得的微生物菌群与婴儿肠道菌群的正常发育相关。剖宫产婴儿在产后 36 个月内出现食物过敏的风险较经阴道分娩的婴儿增加,但 AD 风险无明显增加。

哺乳方式的不同对婴儿肠道菌群也有影响。母乳喂养的婴儿肠道菌群种类较少,以双歧杆菌为主,且双歧杆菌的量两倍于人工奶瓶喂养。通常从母乳中分离出的细菌包括葡萄球菌、链球菌、微球菌、乳杆菌和肠球菌。它们也可能是母亲皮肤上的污染物。

关于母乳喂养与婴儿特应性皮炎之间的关系目前尚有争议。因为母亲如果患有特应性皮炎或者其他过敏性疾病,其母乳可能与正常无过敏性疾病的母亲母乳不同。这可能与母乳喂养 4 周后母乳的保护作用就出现下降相关。

目前已经发现 AD 的母亲母乳中 omega-3 和 omega-6 脂肪酸减少,在随后的 5 个月内,母乳的保护作用进一步降低,婴儿患 AD 的风险逐步上升。但不建议患有 AD 的母亲停止母乳喂养,因为保护性抗体仍在通过母乳传递给孩子。

一些专家建议在妊娠晚期用脂肪酸替代,如 omega-3 和 omega-6 脂肪酸,并应在整个母乳喂养期间继续使用。研究表明,对有特应性疾病家族史的孩子进行母乳喂养是预防特应性疾病的有效方法。

新生儿的皮肤微生物群受到分娩方式的影响,并随婴儿生长会发生变化。在很大程度上,经阴道分娩的新生儿体内的微生物成分与他们母亲的阴道相似。此外,婴儿早期的皮肤微生物群相当不稳定,并随婴儿生长逐渐稳定下来,在产后 1~2 个月后,两种方式分娩的婴儿的皮肤微生物菌群无明显差异。

特应性皮炎与皮肤微生物群的关系

与 AD 的加重密切相关的微生物有马拉色菌、金黄色葡萄球菌和真菌。包括单纯疱疹病毒 (HSV) 在内的病毒也可能导致病情恶化。

AD 皮肤容易寄生的致病微生物,如金黄色葡萄球菌,以及种类较少的共生菌。微生物间的相互作用在炎症方面起着重要作用,与健康皮肤对照,处于炎症状况皮肤中的微生物种类较少。微生物和皮肤免疫细胞之间的相互作用似乎也对疾病的进程产生了影响。微生物-微生物和微生物-宿主的相互作用可能导致炎症循环,而这个循环仍然是一个待研究领域。

1. 金黄色葡萄球菌

金葡菌引发皮肤的感染非常广泛,小到粉刺,大到葡萄球菌烫伤样皮肤综合征都与之相关。目前有很多抗生素用于金葡菌的治疗,而金葡菌也表现出了抗药性。在发达国家,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 被列为传染病死亡的头号原因。

金葡菌会产生一种叫做粘附素的表面蛋白,帮助它附着在细胞外基质蛋白上。金黄色葡萄球菌能产生超抗原,这是一种小的外源蛋白,相当稳定,对高温、干燥和蛋白水解都有抵抗力。在特应性皮炎患者中,90% 的慢性皮损中都发现了金黄色葡萄球菌。在渗出性皮损中,所有采样皮损均检出金黄色葡萄球菌,其密度均大于 14×106 个/cm2。

与银屑病斑块相比,AD 患者发炎的皮肤显示出作为皮肤天然免疫系统一部分的某些放线菌素和防御素的含量较低。缺乏这些抗菌肽及皮肤屏障中的其他蛋白,会使发炎的皮肤更容易感染金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌本身可以通过产生改变宿主免疫力或损害皮肤屏障的因子来诱发和加剧 AD 的炎症过程。

研究表明,一些金黄色葡萄球菌菌株可以不同程度地诱导角质形成细胞分泌激肽释放酶。金黄色葡萄球菌还能促进角质形成细胞释放炎性白细胞介素 (IL)-1α和 IL-36α及其受体 IL-1R 和 IL-36R。这通过诱导 IL-17 导致炎症。

另一个主要挑战是金黄色葡萄球菌形成生物膜的能力。生物膜是复杂的微生物群落,使细菌能够逃避宿主的免疫反应,抵抗抗生素。提示金黄色葡萄球菌生物被膜可以通过影响抗菌肽的来源来减少抗菌肽的产生。

皮肤菌群之间的关系在 AD 的发展过程中起着重要作用,AD 的发生与皮肤菌群多样性丧失和某些微生物群过度增殖有关。当皮肤愈合后,菌群失调将恢复。故此,恢复皮肤共生菌群是控制皮肤菌群失调和预防 AD 症状加重的有效途径。

2. 马拉色菌

马拉色菌是人类皮肤菌群中的一部分,多见于皮脂分泌旺盛部位,如头皮、胸背部等,主要位于角质层内。虽然马拉色菌是正常皮肤菌群,它们也可能引发或加重疾病,如花斑糠疹、脂溢性皮炎、毛囊炎或 AD 病。通过 AD 患者和健康人群皮肤马拉色菌培养调查发现,AD 患者马拉色菌阳性率更低。马拉色菌引发的湿疹通常发生在头部和颈部等脂溢性区域,这可能是 AD 的分布模式在青春期期间和之后会发生变化的原因。

3. 带状疱疹病毒

HSV1 和 HSV2 是大量发现的具有神经侵袭性、神经毒性的 DNA 病毒,具有潜伏的能力。大多数人携带单纯疱疹病毒。卡波西氏水痘样疹可见于多种共同破坏屏障功能的疾病,如天疱疮、Darier『s 和 Grover’s 病、皮肤淋巴瘤和 AD。

皮肤菌群的恢复与治疗

肠道菌群失调可能是导致 AD 病情恶化的一个因素或相关因素。益生菌能够产生双歧且不可消化的低聚糖,主要是乳杆菌和双歧杆菌,能够通过胃的低 pH 值,并能够产生积极的健康效应。益生元是允许微生物群发生变化的化合物。在大多数研究中,服用益生菌和合生菌后对阿尔茨海默病的影响是积极的,并显示出 SCORAD 评分的改善。

由于表皮水分丢失和屏障功能障碍是 AD 病理的主要组成部分,通常鼓励使用润肤剂的局部治疗作为基础治疗。改善屏障功能障碍和微生物群的局部治疗的新可能性正在研究中。体外研究表明,脂质体形式的神经酰胺能有效地提高神经酰胺水平,从而有机会增强皮肤对病原体的抵抗力。

在有细菌重叠感染症状的患者中,间歇性使用漂白剂洗浴和莫匹罗星软膏鼻腔应用可以降低 AD 的严重程度。与马拉色菌有关的头颈部 AD 可以在乳膏和洗发水中局部使用酮康唑进行治疗。

结论

我们知道有许多方法可以通过微生物群途径治疗 AD,如局部外用药膏,或者在严重的情况下应用全身治疗。最近的一项荟萃分析得出结论,在孕期和儿童早期补充益生菌对婴儿 AD 的有利。

作为一种多因素慢性疾病,AD 的治疗还需要关注相关的影响方式。例如通过充分的补水甚至局部补充神经酰胺等成分来治疗皮肤屏障的损害治疗菌群失调。此外,皮肤的酸碱度可能是有意义的:通过将酸碱度降低到 5 以下,可以给予生理菌群提供生长优势,促进表皮葡萄球菌增殖。

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编辑: 费杨虹虹

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