黑棘皮病（Acanthosis nigricans）是一种常见的皮肤表现，其特征是对称、粗糙、天鹅绒样的色素沉着斑块，常见于颈部、腋窝、肘前窝、腘窝、乳房下和腹股沟区。黑棘皮病的病因很多，可作为糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、内脏器官恶性肿瘤、某些综合征的外在皮肤征象。
文献中关于恶性肿瘤引起黑棘皮病（恶性黑棘皮病）的个案报道与日俱增。恶性黑棘皮病最常见于胃腺癌。例如，以下是一位 40 岁男性胃腺癌患者，术后化疗期间出现并迅速进展的粘膜乳头状瘤样改变及典型黑棘皮征 [1]。
胃腺癌所致的皮肤粘膜乳头状瘤样改变、苏木精-伊红染色以及腋窝黑棘皮样改变（图片来自文献 [1]）
然而，以下呈现的是 JAAD Case Rep 杂志中发表的一例似是肿瘤却并非肿瘤引起的黑棘皮病案例 [2]。
病例故事
这是一位 2 年来呼吸困难进行性加重的 43 岁男性，胸部 CT 提示最可能的诊断是非特异性间质性肺炎（NSIP）。其临床表现强烈提示患者可能有结缔组织病或自身免疫性病。
然而，关节检查和各项血清学评估并未指向特定的结缔组织病，因此考虑其 NSIP 的病因是特发性自身免疫病。后续患者接受了 6 个月的强的松治疗（最大量 40 mg/d），但 NSIP 逐渐恶化。
在病情恶化的同个时期，医生发现患者的双侧手掌和足底皮肤进行性增厚、皮纹加深伴棕黄色色素沉着，双侧颈部皱褶有对称性天鹅绒样色素沉着斑块，伴杵状指，但患者并无症状。后续皮肤活检证实为黑棘皮征和牛肚掌（tripe palms）。
皮肤增厚及牛肚掌（图片来自文献 [2]）
「集黑棘皮征和牛肚掌于一身」的表现高度提示皮肤副肿瘤综合征，因此除外恶性肿瘤是关键。然而进一步查 ESR 59 mm/h（＜15），CEA 9 ng/mL（＜5），CA 19-9 256 U/mL（0～37）。但 PET-CT、虚拟结肠镜、钡餐检查和痰细胞学等恶性肿瘤排查均无异常。
患者开始服用霉酚酸酯治疗 NSIP，出乎意外的是，患者的手掌皮肤增厚稍有改善。患者最终被转介至移植中心。在肺移植期间，肺组织冰冻切片和淋巴结病理检查均无恶性肿瘤证据，但支持 NSIP 样纤维化伴弥漫性肺泡损伤。
移植后超过 6 个月的随访检查依然提示无恶性肿瘤的征象。移植后患者接受强的松、霉酚酸酯联合他克莫司治疗期间，可见手足皮肤增厚及杵状指明显改善（如下图所示）。
免疫抑制治疗和肺移植后双侧手足皮肤增厚、粗糙程度明显改善（图片来自文献 [2]）
经验总结
超过 90% 的牛肚掌与恶性肿瘤相关，77% 与恶性黑棘皮病并存，后者最常见于胃肠道恶性肿瘤 [2]。牛肚掌和杵状指并存时与肺癌的关系最为密切 [3]。上述案例中的患者同时具备牛肚掌、黑棘皮征和杵状指，因此初步考虑胃癌或肺癌的可能性很大。
鉴于该患者已知患有间质性肺病，间质性肺病可能与肺部恶性肿瘤同时存在，或肺部恶性肿瘤亦可以间质性肺病为主要表现，但影像学中肺部广泛纤维化可能掩盖肺部恶性肿瘤的征象。然而，该患者通过全面的癌症排查，结果并不支持恶性肿瘤的诊断，且移植肺的组织病理学检查亦无恶性肿瘤的证据。
值得注意的是，患者的牛肚掌、黑棘皮病等皮肤表现与间质性肺病的转归明显相关。具体而言，皮肤表现与间质性肺病在起病、进展（强的松治疗期间）、缓解（霉酚酸酯和肺移植后）均出现在同一时期。这强烈提示，皮肤表现与间质性肺病的病理生理学可能存在错综复杂的关系，其中一种合理的假设是潜在的自身免疫反应。
2012 年 Kondo Y 等曾报道一例 Sjögren 综合征和系统性红斑狼疮样特征伴黑棘皮病的 58 岁日本男性，在 10 年的临床随访中未发现内脏恶性肿瘤和其他内分泌疾病。患者后续伴发慢性甲状腺炎及间质性肺炎。口服环孢素 A 后黑棘皮病和粘膜乳头状瘤样改变逐渐消退，同时自身抗体滴度降低。作者推测引起这些皮肤表现的致病因素可能是存在其他尚未被鉴定出来的抗体（除胰岛素受体抗体外）[4]。
患者发病初期弥漫性色素沉着、全身毛发减少、口腔乳头状瘤样改变、手足皮肤增厚（图片来自文献 [4]）
此外，黑棘皮病的的病理生理机制是多因素刺激导致表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞增殖。其中胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）被视为这种增殖过程的促进剂，也可能与表皮生长因子受体（EGFR）有关 [5]。尚不清楚这些促进因素与自身免疫性间质性肺病是否共享了一些致病途径。
综上所述，即使在临床实践中，自身免疫疾病是黑棘皮病的罕见病因，但增加对这种恶性肿瘤以外原因的认识有其必要性，尤其对于有免疫色彩的患者，当辅助检查无恶性肿瘤证据的前提下，应考虑到自身免疫性疾病的可能，由此才能对「这种似是肿瘤却并非肿瘤」引起的黑棘皮病的诊治采取最佳的决策。
参考文献
[1] Wang L, Long H, Wen H, Liu Z, Ling T. Image Gallery: Generalized mucosal and cutaneous papillomatosis, a unique sign of malignant acanthosis nigricans. Br J Dermatol. 2017 May;176(5):e99. doi: 10.1111/bjd.15396. PMID: 28504375.
[2] Danesh MJ, Saylor DK, Leard LE, North JP, Fox LP. Acquired acanthosis nigricans with tripe palms in a patient with interstitial lung disease. JAAD Case Rep. 2016 Feb 3;2(1):59-62. doi: 10.1016/j.jdcr.2015.11.008. PMID: 27051830; PMCID: PMC4809450.
[3] Cohen PR, Kurzrock R. Malignancy-associated tripe palms. J Am Acad Dermatol. 1992;27(2 Pt 1):271-272.
[4] Kondo Y, Umegaki N, Terao M, Murota H, Kimura T, Katayama I. A case of generalized acanthosis nigricans with positive lupus erythematosus-related autoantibodies and antimicrosomal antibody: autoimmune acanthosis nigricans? Case Rep Dermatol. 2012;4(1):85-91.
[5] Das A, Datta D, Kassir M, Wollina U, Galadari H, Lotti T, Jafferany M, Grabbe S, Goldust M. Acanthosis nigricans: A review. J Cosmet Dermatol. 2020 Aug;19(8):1857-1865. doi: 10.1111/jocd.13544. PMID: 32516476
