疑难杂症:遗传性皮肤病伴出血性腹部肿块

2014-12-12 15:04 来源:丁香园 作者:snn
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请根据以下的描述判断患者的诊断是什么?

A.类癌瘤

B.胃肠道间质瘤

C.神经纤维瘤

D.腹腔脓肿

一名72岁的男性摔倒后被送往到医院,之前伴有全身虚弱、疲倦。在过去的一年中,他一直伴发胃肠道复发性出血及黑粪症。患者自述最近几个月体重下降了6.75kg,但是无腹痛、恶心、呕吐、发烧及寒战。值得注意的手术史:9个月前行冠状动脉旁路移植术,10年前行γ刀切除听神经瘤。

体检示:腹软、无触痛、无明显团块。视诊皮肤显示多种肉质,柔软的皮肤结节(见图1A)。患者的实验室检查中,值得注意的是显示为贫血——血红蛋白10.4g/dl(参考值范围12g/dl-16g/dl)。优先全面检查包括:上、下消化道的内窥镜,上胃肠道钡餐后小肠观察至终及胶囊内窥镜均没有提示诊断。腹部和盆部的CT扫描件图1B

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图1A,体检示,多种皮肤结节及色素斑

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图2,横断层面成像示一大型、复杂、具有包膜、位于右上腹部的团块

答案B

讨论

这个病人患有多发性神经纤维瘤病1型(NF1)。此种患者高发皮肤和神经瘤病。正如此患者病史中包括听神经瘤,体检示皮肤神经纤维瘤。CT扫描显示一个由十二指肠引起的大型、具有包膜的团块。

腹膜后细针穿刺活检示瘤体细胞为梭形细胞,免疫组织化学染色显示阳性的有CD117 (C-KIT) CD34 (血小板衍生生长因子受体α [PDGFR-α]),故诊断为胃肠道间质瘤(GIST)。由于NF1患者高发一种特殊类型的GIST,独特缺乏C-KIT基因突变,因此对甲磺酸伊马替尼疗法治疗无效。故手术切除是最为有效的治疗方法。

在术中探查中发现由十二指肠降部侧方引起的一大型、具有包膜的团块(15 x 11 x 7.5 cm)(见图2)。由于团块的位置,为了切除瘤体需要施行胰腺十二指肠切除术。病理分析示边缘阴性及高级别病损(每50个高倍视野含有15个有丝分裂)。患者术后适当恢复后,出院回家。


图2,术中最终切下的标本,示起源于十二指肠降端的胃肠道间质瘤

此案例的亮点在于展示了诊断GIST免疫组织化学和分子生物学的不同,还有对其病理生理复杂程度理解的日益增加。GISTs可表现出多种胃肠道间质肿瘤。

引用上述患者的例子,GIST最常发现的是梭形细胞及胃肠道出血。最初认为GIST是平滑肌瘤或者平滑肌肉瘤的变异;由于免疫组织化学染色的进展,GISTs被重新定义,其中95%的患者表达CD117 (CKIT)或者CD34(PDGFR-α)

随着分子生物学的进展,我们已经明白C-KITPDGFR-α都是大量存在与细胞信号传导中的酪氨酸蛋白酶受体。分子生物学分析表明,大部分的GISTs“功能性获得”的突变可组成型激活这些受体,在激活下游的RAS-MAP 激酶通路,最终导致不受控制的成长。

大部分的基因突变都具有良好表征,基因被安置在C-KIT基因和PDGFR-α基因确定的外显子上。酪氨酸酶抑制剂可选择性的靶向于这些C-KIT PDGFR-α受体,比如酪氨酸酶抑制剂伊马替尼,为治疗不可切除或者转移性的GISTs带来了一场革命性的治疗性变革。

神经纤维瘤病1型具有独特的GIST相关性,基于调查NF1GIST发生率为5%-25%。尽管大部分的神经纤维瘤病1型相关性胃肠道间质瘤的免疫组化显示C-KIT阳性,但是分子生物学分析表明GISTs大部分都表达野生型C-KITPDGFR-α受体,这不与其他散在发病、非NF1GISTs的表达相同。

NF1型相关GISTs的野生型受体与典型过度激活的受体不同,即使免疫组化的结果显示C-KIT阳性,往往对酪氨酸激酶抑制剂疗法近乎完全的抵抗。有趣的是,NFI是由于神经纤维蛋白基因的缺陷引起的,它是RAS-Map激酶通路负性调控元件。

 因此,推测NFI相关GIST是由于相同的下游通路被异常调控所致,即使是一个不同的刺激机制——绕过了C-KITPDGFR-α。最终,伊马替尼治疗NF1相关GIST通常无效。

的确,上述我们的患者最终的分子生物学分析表明没有发现与非NFI相关典型的C-KIT 或者PDGFR-α基因突变。因此,手术切除是唯一的治疗手段。虽然晚于GISTs,但是我们对分子生物学理解的发展使基因突变分析变得日渐重要,它能够预测对伊马替尼疗法的应答性。术后6个月,患者保持无瘤状态。

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编辑: 宋宁宁

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