2014年黑色素瘤治疗取得巨大进步，包括新药获批、联合治疗和改善生存方面。来自洛杉矶机的Antoni Ribas博士和Medscape Oncology的Nancy Terry主编共同撰写了2014年有关黑色素瘤的大事纪。
2012年在NEJM上发表了一系列有关黑色素瘤的免疫治疗研究，2013年科学杂志宣布免疫治疗是癌症治疗突破性进展，近期流行媒体的头条都是有关免疫治疗在各个肿瘤领域的发展程度。
从未有像2014年这样令人充满信心的一年，免疫治疗取得双倍的获益，2014 ASCO上有6篇黑色素瘤免疫治疗文章，3篇靶向治疗文章。这些都在向我们展示这一领域的进展。
单药PD-1抑制
阻滞PD-1免疫节点途径促进癌症免疫反应，最流行的药物是nivolumab 和pembrolizumab。一项II期关于pembrolizumab的研究在ASCO上报告反应率接近40%，但ipilimumab治疗进展后病人反应率28%。
未接受ipilimumab治疗病人，大部分从未接受过其它治疗，达到接近40%的缓解率，1年生存67%-69%，18个月生存62%，据此外推，病人中位生存至少可达24个月。这是非常让人惊奇的结果。
9月FDA批准pembrolizumab用于进展期或不能切除且对其它药物无反应的病人。Pembroli- zumab是第一个FDA批准作用于PD的抑制剂，是FDA优先审查药物，属突破性治疗，是孤儿药品，这一切来源于发表在The Lancet的一项研究结果。
该项研究结果的文后编辑评论，这个研究为风起云涌的PD-1阻滞改善转移黑色素瘤治疗增加了新的砝码。同时药物也在等待欧洲获得批准。
已经证实Nivolumab是另一个高活性PD-1药物，比较单药Nivolumab和化疗，Nivolumab反应率非常高。另一个同类研究在2014ESMO上发表，是一项III期研究，包括405名ipilimumab治疗进展后病人。主要终点客观反应率，nivolumab和化疗组分别为32%和11%。
Ribas医生说，ipilimumab 治疗后进展病人，对nivolumab有反应病人是单纯化疗病人3倍。这些结果与黑色素瘤病人和临床医生密切相关，其意义远不止于黑色素瘤。
CheckMate066试验在黑色素瘤研究协会2014国际大会公布，同时发表于NEJM，为nivolumab治疗转移性黑色素瘤提供新证据。该研究中1年生存率72.9%，对照组42.1% ，HR为0.42。澳大利亚Georgina Long博士是该研究发言代表，评论Nivolumab可能成为新的标准一线治疗。Nivolumab目前只在日本获批，预期很快在其它国家地区获批。
联合免疫治疗使生存达到新高度
单药免疫治疗结果如此之好，联合治疗结果可能会更好。COMBI-d试验中反应率和中位生存结果促使FDA有条件批准dabrafenib(BRAF 抑制剂)和trametinib(MEK 抑制剂)联合应用治疗不可切除和转移黑色素瘤，黑色素瘤需表达V600E或V600K BRAF突变。
BRAF/MEK联合治疗是否优于单药治疗，答案在ESMO公布。2个临床试验发表了结果，都是比较联合BRAF和MEK抑制剂与BRAF抑制剂单药。欧洲标准治疗是单用一种抑制剂，美国标准治疗是联合BRAF和MEK抑制剂。2个试验都为新的实践标准提供了明确的证据。
coBRIM是III期临床试验，联合vemurafenib和MEK 抑制剂cobimetinib，另一个试验是COMBI-v，比较dabrafenib联合trametinib与单药vemurafenib。
coBRIM试验是全球多中心研究，全世界共有超过100家机构参与，招募495名病人。主要终点是PFS，PFS的HR为0.51，联合治疗改善增加49%。Vemurafenib单药中位PFS 6.2个月，联合治疗则为9.9个月。
对coBRIM试验的OS有一个早期解读，但仍不成熟，而且OS并不是主要研究终点，而是PFS，但HR0.65非常鼓舞人心，中位生存二组都尚未达到。很明显我们应当随访了解对OS的影响。
COMBI-v研究dabrafenib和trametinib联合同单药vemurafenib比较。该研究全球多家机构开展，招募704人，主要终点OS，HR为0.60，联合组40%改善。
这项研究是BRAF和MEK抑制剂联合治疗与单药BRAF抑制剂进行比较的研究，证实OS改善。中位OS联合组仍未达到。单药组中位OS17.2个月，中位OS联合组尚未到达。PFS与OS结果是相符合的。HR0.56，联合组和单药组的PFS分别为11.4和7.3个月。
BRAF/MEK联合：可能做为新的标准治疗
Ribas医生说，根据这些研究可以清楚得出结论，BRAF突变进展期黑色素瘤，联合BRAF和MEK较单用BRAF抑制剂更好，联合治疗能更好的发挥效力。ESMO口头报告部分，专家称联合治疗可能成为这类病人新的标准治疗，这类病人约占总病人40%。
去年ASCO上I期试验联合ipilimumab和nivolumab治疗黑色素瘤显示卓越活性成为头条，被称作真正非凡的治疗。今年，该研究的长期结果获得同样评论，产生了超出预期的中位生存，达40个月，是单药治疗获得的生存时间的双倍。
就在几年前，进展期黑色素瘤病人中位生存只有1年或更少，而在这项研究中，中位生存超过了3年。即使在靶向治疗和免疫治疗大行其道的当今，如果单药治疗，中位生存也只能达到16-18个月。
接受ipilimumab/nivolumab最大剂量联合治疗病人的CR率是17%，试验中的所有病人如果之前接受过治疗，CR率只有10%。Weber医生说，ipilimumab/nivolumab联合治疗黑色素瘤的结果是ASCO亮点。虽然在生存时间、反应率和副作用方面已经很好，但我们的目的是追求更高的治疗水平。
新更新的数据中联合治疗反应率是45%，nivolumab和ipilimumab剂量分别为1 mg/kg和3 mg/kg。方案计划持续96周，反应率45%左右，但更重要的是2年生存79%，这是让人震憾的。这可能是我看到过的最好的2年生存，是黑色素瘤治疗的地标性试验。
但是生存率高的同时也伴有62%的3/4级免疫有关副反应，大部分是容易逆转的。3/4副反应率超过反应率时就必需引起注意。即使如此，大于70%的2年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。
每个病人都需要获得长生存
什么是2014年临床实践中单个最突出的进展？Weber医生说， PD-1治疗获得高反应率和长生存，FDA同意pembrolizumab上市。但这些局限在黑色素瘤范围内，应当也适用于头颈、肺、肾和其它实体瘤。未来5年内单细胞基因组检查靶向和免疫药物拮抗可能是主要方向，将引发更加个体化、改善的治疗。
Grant McArthur博士是墨尔本大学癌症咨询专家，在黑色素瘤国际大会上回顾了一年里有关黑色素瘤的内容。在最后的总结里他这样评说：“这是积极乐观、精彩的1年。我认为我们已经治愈了长期以来认为不可治愈的黑色素瘤。虽然我仍会向病人交待会进展至终末期，但我现在怀疑这样做是否真的正确。”
