综述:蕈样肉芽肿治疗进展

2016-01-16 00:55 来源:丁香园 作者:tjiaoq
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近日,Sicco 博士及 Latkowski 博士在 J Drugs Dermatol 刊文,报道了蕈样肉芽肿最新的治疗进展。

蕈样肉芽肿(mycosis fungoides,MF)是约占 1/2 的原发性皮肤淋巴瘤,也是最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)。绝大多数 MF 呈惰性,但约 35% 的 MF 患者可进展而累及皮肤外器官。

MF 的治疗有赖于疾病分期,早期 MF 选择皮肤定向治疗(skin-directed therapy),方案包括光疗、局部化疗、外用或皮损内应用糖皮质激素及放疗,全身治疗用于进展期 MF、难治性早期 MF、已转变的 MF 及亲毛囊性 MF。

皮肤定向治疗

1. 氮芥凝胶

氮芥是一种烷化剂,通过 DNA 交联呈现细胞毒性。50 多年以来,外用氮芥已被有各种制剂用于 MF,包括水剂、软膏及近期的凝胶。2013 年美国 FDA 批准氮芥凝胶用于ⅠA 期及ⅠB 期 MF。

一项多中心Ⅱ期随机对照试验比较了 0.02% 氮芥凝胶与 0.02% 氮芥复方软膏,结果表明凝胶制剂具有稍高且更快的治疗反应率。凝胶和软膏的反应率分别为 59%、48%;两者 50% 反应率的治疗时间分别 26 周、42 周。

凝胶制剂的皮肤副作用发生率更高,最常见的是刺激、红斑及瘙痒。有关应用氮芥后非黑素瘤性皮肤癌的风险研究存在矛盾,而上述研究显示,观察所见 20 处非黑素瘤性皮肤癌的皮损中,仅 6 处出现在氮芥治疗区域。

在美国,氮芥凝胶(商品名 Valchlor)是 FDA 唯一批准的外用氮芥制剂,目前 Valchlor 为 60 g/支,需冷藏,一支足够 10% 体表面积使用 1 个月。

2. 咪喹莫特

目前尚无已完成的随机临床试验确定咪喹莫特对 MF 的疗效。然而,有证据支持其用于早期 MF 及有顽固皮损的 MF。

咪喹莫特是一种咪唑喹啉的免疫调剂剂,同时有抗病毒及抗肿瘤活性,通过结合 Toll 样受体(TLR)7 和 8 以刺激 Th1 细胞因子(如 IFN-α、IFN-γ及 IL-12)而发挥作用。此外,研究显示咪喹莫特可下调抗凋亡分子 bcl-2 表达。

一项小型开放性研究显示,半数(3/6)MF 患者在局部使用 5% 咪喹莫特乳膏(每周 3 次)后皮损的临床及组织学得以清除。

在 4 例有顽固性皮损的早期 MF 病例中,所有患者在外用 5% 咪喹莫特(每周 3 次,平均治疗 7 月)后皮损均完全清除,4 例中 3 例患者同时也有组织学的清除(经治疗后单次活检证实)。另有 1 位接受光化学疗法的面部顽固性斑块 MF 患者,在使用 10 天 5% 咪喹莫特乳膏后出现皮损的临床清除。

5% 咪喹莫特乳膏的副作用包括刺激、红斑、溃疡,而出现明显刺激的 MF 患者,其皮损更容易出现组织学清除。

3. 雷西莫特(Resiquimod)

雷西莫特尚未商用,近期一项Ⅰ期临床试验已证实雷西莫特凝胶对早期及顽固性 MF 斑块有益。

雷西莫特也是一种咪唑喹啉的免疫调剂剂,同时也是 TLR7 和 8 的受体激动剂。与咪喹莫特不同的是,雷西莫特是一种树突状细胞的强效活化剂,可表达 TLR8,并使炎症皮肤及正常皮肤均以树突状细胞占优势。人类的 TLR7 仅由浆细胞样树突状细胞(PDC)表达,后者罕见于正常皮肤,多见于炎症皮肤或皮肤癌。

对于上述研究中的ⅠA~ⅡB 期 MF 及亲毛囊性 MF 患者,大多数使用了多种皮肤定向治疗及全身治疗后仍抵抗,则予 0.03% 或 0.06% 雷西莫特凝胶,每周 3 次,共治疗 8 周。

结果显示,共计 75% 的患者在治疗后皮损有明显的临床改善。出乎意料的是,0.06% 雷西莫特凝胶治疗后,92% 的患者中其未经治疗的皮损改善率大于 50%;有 25% 的患者完全清除,其中包括 1 例亲毛囊性 MF 患者。

雷西莫特凝胶最常见的副作用是皮肤刺激、腐蚀,发热、头痛及肌痛亦有报道。值得注意的是,在 5 例有难治性泛发性皮肤瘙痒的亲毛囊性 MF 中,有 2 例在治疗 8 周后瘙痒完全消失。

系统治疗

1. 替莫唑胺(Temozolomide)

中枢神经系统受累的 MF 预后差,通常 3~6 月后死亡。Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期 MF 的 5 年总体生存率分别为 49%、40% 及 0%。

替莫唑胺是一种口服的咪唑四嗪烷化剂,也是一种达卡巴嗪衍生物。在一项Ⅱ期试验中,替莫唑胺表现出对ⅡB~ⅣA 期 MF 的中度活性,总治疗反应率为 27%。

在一个小的系列病例报告中,共 4 例 MF 患者有中枢神经系统受累,患者被给予替莫唑胺口服,剂量为 200 mg/m2,用法为 1 天 1 次、共 5 天,每 28 天重复 1 次,最多 6 个周期。在这项研究中,替莫唑胺与全脑放疗或含甲氨蝶呤化疗方案联合使用,治疗后总体生存为 10~33 月。

替莫唑胺最常见的副作用有全身症状、胃肠道症状及血液学毒性。

2. 罗米地辛(Romidepsin)

罗米地辛是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)特异性抑制剂,来自于革兰阴性菌及青紫色素杆菌。

两个独立的Ⅱ期试验证实罗米地辛效对难治性 CTCL 有效,其总有效率达 34%,完全缓解率为 6%。

美国 FDA 批准的剂量为 14 mg/m2,静脉滴注 4 小时以上,在 28 天周期的第 1、8 和 15 天给药。HDAC 抑制剂如罗米地辛的中性粒细胞减少症发生率较低,与其他用于治疗晚期 CTCL 的全身化疗药物相比,其免疫抑制的副作用更少。

罗米地辛最常见的副作用有恶心、呕吐、疲劳、厌食及味觉障碍。血小板减少症也可能发生,但停药后迅速恢复。罕见 QTc 间期延长等心律失常,因此,罗米地辛治疗前钾和镁的水平应该维持在正常水平。另外值得注意的是,罗米地辛被认为可竞争雌激素受体而致口服避孕药无效。

3. 贝利司他

贝利司他(Belinostat)是一种泛 HDAC 抑制剂,机制与罗米地辛类似。在近期针对复发或难治性外周或皮肤 T 细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验显示,29 例应用贝利司他后的患者,3 例完全反应,1 例部分反应。此外,7/15 的患者皮肤瘙痒较基线水平有改善显著。

贝利司他通过静脉给药,1000 mg/m2,输注超过 30 分钟,在 28 天周期的第 1~5 天应用。

最常见的副作用有恶心、呕吐、头晕及输液部位疼痛。报道示 8/29 的 CTCL 患者出现严重的药物相关副作用,包括颈静脉血栓形成、血小板减少、心室颤动、肺炎、肠梗阻、外周水肿及运动不能。

总结

现有数种 MF 局部及全身治疗的新方法。外用氮芥凝胶由 FDA 批准用于ⅠA 及ⅠB 期 MF,可作为初始治疗,或与其他皮肤定向治疗/全身治疗联用。外用咪喹莫特及雷西莫特对早期阶段 MF 有用,但尚需大规模对照研究以确定其有效性。替莫唑胺、罗米地辛及贝利司他是可用于治疗抵抗或进展性 MF 的全身治疗方案。

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编辑: 费杨虹虹

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