近日，来自美国的 Heath 医生等人在 Pediatr Dermatol 刊文，报道了一则误诊达 10 年的 Netherton 综合征病例，一起来学习。
病例介绍
患儿为 10 岁男孩，因面部、躯干和四肢瘙痒和疼痛性皮疹就诊。皮损最初发生于 8 月龄，曾以「湿疹发作」多次住院和急诊就诊。重要既往史为因孕 35 周胎膜早破、顺产失败而剖腹产。曾因吸入和红皮病在新生儿重症监护室接受治疗。家族史无特殊。
查体示躯干、四肢和面部红色匐行性斑块（图 1），皮损双边均有鳞屑。侧面眉毛取样，并对背部皮损环钻活检。
图 1 躯干、四肢和面部红色匐行性斑块
组织病理示融合性角化不全，轻度不规则棘层肥厚，颗粒层变薄（图 2）。眉毛显微镜检查可见远端毛干套叠，近端头发呈杯状扩张，符合套叠性脆发症。后续实验室检查显示丝氨酸蛋白酶抑制剂 Kazal-5 型（SPINK5）突变。
图 2 组织病理学表现
根据上述临床及实验室检查，最终诊断为 Netherton 综合征。
治疗上予外用糖皮质激素、润肤剂和羟嗪治疗。莫匹罗星按需用于糜烂区。因烧灼感未能使用 2% Crisaborole（磷酸二酯酶-4 抑制剂）乳膏。
病例学习
Netherton 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，学者 Netherton 于 1958 年首次描述了此综合征。此病特征为回旋形线状鱼鳞病、毛干畸形和特应性体质，常有血清 IgE 升高。
Netherton 综合征发病涉及染色体 5q32 上 SPINK5 基因突变，此基因编码一种多域丝氨酸蛋白酶抑制剂，即淋巴上皮 Kazal 型相关抑制剂（LEKTI），基因突变后即导致 Netherton 综合征。由于丝氨酸蛋白酶活性失控，LEKTI 功能失活将导致角质层分离，形成层状脂质双层系统，并有桥粒芯糖蛋白 1 降解，最终导致角质化和皮肤屏障功能破坏。
受累儿童常在出生后数周内出现红皮病，并有不同程度红斑和鳞屑。新生儿期严重并发症包括体温过低、低钠血症性脱水和败血症。随着时间推移，红皮逐渐演变为匐行性、弓形或多环形红斑，周围有明显的「双边」鳞屑，即为回旋形线状鱼鳞病（图 3）。
图 3 回旋形线状鱼鳞病
Netherton 综合征皮损常位于躯干和四肢，常有瘙痒，可能严重影响患者生活质量。患者也可能会因皮肤屏障破坏而反复出现皮肤感染。
毛干畸形的严重程度、发病年龄和范围各不相同，易发生于婴儿期，随年龄增长而有所改善。套叠性脆发症因发生角化的毛干皮质变软而形成套叠，沿毛干发生多处结节（由球状部分和凹陷畸形组成），呈竹节状，凹陷在近端，球状部分在远端。
套叠性脆发症是 Netherton 综合征的疾病特异性改变，常累及眉侧面，其发病机制不甚明确，目前观点认为可能是二硫键缺乏引起毛发角蛋白失去交联。
Netherton 综合征的组织病理学检查对诊断有帮助，表现为显著角化不良、颗粒层变薄或缺失、棘层肥厚和乳头瘤样增生。不过，此病的确诊有赖于 SPINK5 基因突变检测或皮肤活检标本的 LEKTI 抗体荧光染色。
此病的治疗目的是减轻症状。常用治疗包括外用润肤剂、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和角质溶解剂。小剂量口服糖皮质激素、口服维 A 酸类、PUVA 光疗和钙泊三醇可有不同程度的疗效。另有使用 TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗的报道。需要提醒的是，应谨慎使用钙调神经磷酸酶抑制剂，因为已有病例报道显示他克莫司可经皮吸收，而吡美莫司已证明是安全的，其系统吸收更少。
Netherton 综合征常诊断延误，因回旋形线状鱼鳞病、套叠性脆发症和特应性体质常在 1 岁后才比较明显。婴儿期 Netherton 综合征临床上常与特应性皮炎、先天性鱼鳞病样红皮病、红皮病性银屑病和肠病性肢端皮炎有所重叠。后期的回旋形线状鱼鳞病的游走性、匐行性斑块表现类似于可变性红斑角皮病，但后者无双边鳞屑样外观。
