栗玉珍教授:生物制剂治疗银屑病的应用体会

2019-04-28 17:29 来源:CSD2019 作者:栗玉珍
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2019 年中华医学会第二十五次全国皮肤性病学术会议期间,来自哈尔滨医科大学附属第二医院的栗玉珍教授为与会者分享了生物制剂治疗银屑病的体会。我们整理了报告的部分精彩内容,以飨读者。

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图 1 栗玉珍教授在 CSD2019 会议中进行报告

利用生物制剂治疗银屑病的典型病例

银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病,它的传统治疗方法包括维 A 酸类、抗肿瘤药物、紫外线疗法等,但是在临床中我们常常可以遇到对传统治疗反应不佳的病例,对此我们可以尝试生物制剂治疗,包括细胞因子阻断剂、抑制 T 细胞和抗原提成细胞协同刺激作用的生物制剂。

首先我们分享两例经生物制剂治疗后好转的典型病例:

病例一,患者男、48 岁,银屑病病史 8 年,体查示全身泛发鳞屑性红斑块及蛎壳状斑块;患者曾应用中药、复方甘草酸苷、甲氨蝶呤、阿维 A、紫外线治疗, 但疗效欠佳,经与患者沟通后同意生物制剂治疗。治疗前检查结果示血沉快、CRP 高,乙肝抗原、T-SPOT 阴性。予英夫利西单抗 200 mg 单次静滴,第 2 周、第 6 周各给予一次相同剂量,每次静滴前予盐酸异丙嗪 25 mg 肌肉注射预防过敏反应。治疗 2 周后观察发现斑块状皮损明显减退、鳞屑减少,治疗 6 周后鳞屑性斑块基本消退,检查示血沉、CRP 下降,肝功能正常。

病例二,患者男、42 岁,银屑病病史 4 年,伴关节疼痛 2 年余,曾予甲氨蝶呤、雷公藤、阿维 A、紫外线、外用药(具体不详)等治疗,但病情反复;体查示躯干四肢弥漫性鳞屑性红斑块,指甲增厚、变形;与患者沟通后同意使用英夫利昔单抗治疗。完善相关检查,排除结核、肝炎等感染性疾病,治疗方法同病例一,经过 6 周治疗后患者胸背部、四肢的鳞屑性斑块状皮损基本消退,仅在原皮损部位留下红斑,关节疼痛好转。

通过这两个典型病例,我们发现生物制剂治疗银屑病可以给人耳目一新的感觉,其疗效迅速、显著,较少出现遗留色素脱失、色素沉着等情况,治疗后复查血沉、CRP 均下降,其余相关指标未见异常。

目前银屑病治疗中最常用的生物制剂

1. 肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂及其作用机制

上述两个病例中使用的生物制剂——英夫利昔单抗属于 TNF-α 拮抗剂;该类型生物制剂使用历史较长、目前在临床上应用广泛,代表药物还包括依那西普、阿达木单抗,其中依那西普是中国第一个经 CFDA 批准用于治疗银屑病的生物制剂。将来也许还会有其他生物制剂陆续出现,但是在此我们重点讨论 TNF-α 拮抗剂,并从药物作用机制来分析它对银屑病的治疗作用。

首先,TNF-α 是一种前炎症因子,在炎症反应的分子机制中处于上游地位,能作用于 T 淋巴细胞和巨噬细胞,使炎症因子如 IL-1、6、8 和趋化因子分泌增加、促进炎症反应的发生。其次,TNF-α 可以影响内皮细胞,使黏附分子和血管内皮生长因子(VEGF)表达上调、导致炎症细胞浸润增加和血管生成,从而加剧炎症反应。

除此之外,它还可以损伤肝细胞诱发急性炎症反应、使 C 反应蛋白上升,刺激表皮角质形成细胞增殖形成斑块等皮损,在滑膜细胞内促进金属蛋白酶合成、使关节软骨退化而导致关节病变。综上所述,TNF-α 拮抗剂的作用机制主要是通过抑制 TNF-α而下调与其相关的一系列炎症反应达到减轻组织损伤的效果。

2. 白介素(IL)抗体

随着对疾病发病机制的了解和药物研发技术的提高,治疗银屑病对皮损疗效更好、副作用更小的 IL-23/IL-12、IL-17 抑制剂也已出现,其中 IL-17 抑制剂刚刚在国内上市,这两种新生物抑制剂未来在临床的应用都值得期待。

生物制剂治疗过程中的注意事项

在使用生物制剂治疗的过程中我们需注意以下几点:

1. 治疗之前应当完善相关检查,尤其是与感染相关的指标,如胸片、T-SPOT、乙肝全套等,排除结核等分支杆菌、肝炎等感染性疾病;对乙肝表面抗原阳性的患者需要动态监测乙肝病毒 DNA 定量,注意肝炎病毒的活动情况

2. 不宜用于伴有心功能不全的患者,因为该类型药物可能加重心脏损伤;  

3. 异种蛋白进入机体后容易产生自身抗体而导致耐药,罕见有狼疮样综合征;

4. 神经系统反应:如中枢神经脱髓鞘疾病、视神经炎、癫痫等,较罕见;    

5. 在使用英夫利昔单抗静滴时还需观察是否有输液反应。

关注生物制剂的联合与维持治疗

在单独使用一种生物制剂治疗后如果疗效未达预期,我们可以考虑更换另一种同类型制剂,比如在英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普之间进行替换;如果治疗仍失败,可以考虑联合甲氨蝶呤、阿维 A 等传统方法治疗。在达到预期效果之后的维持治疗阶段,我们主张应用传统方法来维持疗效,因为生物制剂对人体免疫系统存在影响并且价格昂贵,而利用传统药物巩固治疗属于性价比较高的治疗手段。

小结

对于皮损广泛、程度严重伴关节病变,以及对传统药物治疗无反应的银屑病患者,我们可以考虑对其应用生物制剂治疗。在使用之前需要与患者充分沟通,告知其用药疗程、方法、预期疗效、可能发生的不良反应等方面,让患者理智地接受治疗。最后,在治疗过程中要进行随访,根据患者病情动态调整治疗方案,并视情况联合用药。

学术指导 | 栗玉珍教授

编辑: 蒋辛培

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