银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。乌司奴单抗（Ustekinumab）是以白介素 12 / 23p40（IL-12 / 23p40）为靶点的单克隆抗体，可有效治疗中重度银屑病、银屑病性关节炎和克罗恩病。
2011 年的一项随机临床试验荟萃分析报告显示，在开始使用抗 IL-12 / 23p40 抗体后的最初几个月内存在严重心血管事件（SCE）的潜在风险。近期发表于 JAMA Dermatol 的最新研究，利用大规模真实世界数据，旨在调查治疗开始后的 6 个月内，乌司奴单抗是否与诱发严重的心血管事件相关。
研究介绍
研究使用了法国国家健康保险数据库中的数据，涵盖了 2010 年 4 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间使用乌司奴单抗治疗的所有患者共 6600 万例，并将其按心血管风险水平（高风险和低风险）分类。研究对其中 9290 例患者的数据进行了病例时间对照分析，以评估乌司奴单抗治疗是否与 SCE 风险增加有关。
研究结果
2011 年 4 月至 2016 年 12 月期间，在 9290 例使用乌司奴单抗治疗的患者中，有 179 例出现 SCE，其中包括 65 例急性冠脉综合征、68 例不稳定型心绞痛、46 例中风（见图 1）。
图 1 研究流程图
注：ICU，重症监护病房；SCE，严重心血管事件；SNDS-SNIIRAM，国家健康数据系统-国家健康保险跨地区信息系统
在具有高心血管风险的患者中，乌司奴单抗治疗开始后头 6 个月 SCE 的风险显著增加（OR，4.17； 95%CI，1.19-14.59），但在低心血管风险的患者中未观察到这种关联（OR，0.30； 95%CI，0.03-3.13）（图 2）。
图 2：乌司奴单抗起始治疗与严重心血管事件（SCEs）之间的关联
注：OR，比值比，a 少于 2 种心血管危险因素且没有 SCE 病史，则为低风险；2 种以上心血管危险因素或有 SCE 病史，则为高风险。b 暴露：启动乌司奴单抗治疗；事件：重症监护病房住院患者并患有急性冠脉综合征和中风；6 个月。c 暴露：乌司奴单抗启动、重启（6 个月后未使用乌司奴单抗处方）和剂量增加；事件：重症监护病房住院患有急性冠脉综合征和中风；6 个月。d 暴露：乌司奴单抗启动；事件：急性冠脉综合征、中风和不稳定型心绞痛；6 个月。
学习讨论
这项基于人群的研究观察到乌司奴单抗治疗开始的 6 个月内，心血管高危患者发生急性冠脉综合征和中风的风险增加，低心血管风险患者未观察到这种关联。这个结果并不意味着乌司奴单抗治疗患者的 SCE 基线风险较高。
研究选择关注早期事件有两个原因。首先，一项随机临床试验的荟萃分析报告显示，在治疗的头几个月中，暴露于抗 IL-12 / 23p40 抗体（ustekinumab 或 briakinumab）成年患者的 SCE 可能增加，抗 IL-12 / 23p40 抗体的使用与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的关系一直是一个有争议的话题。
其次，基于动脉粥样硬化斑块免疫环境发生治疗性诱导改变的假说，有免疫学底层证据支持在用抗 IL-12 / 23p40 抗体治疗的最初几周或几个月内可能诱发 SCE。乌司奴单抗抑制由 IL-12（一种辅助性 T 细胞亚型 1（TH1）诱导物）和 IL-23（维持 TH17 细胞稳态）共有的 p40 亚基。几项实验研究表明，IL-12 和相关的 TH1 反应可以促发动脉粥样硬化。
白介素 17A 可能通过促进斑块生长而导致动脉粥样硬化，而保护作用也可以由稳定动脉粥样硬化斑块而产生。一项大型的人体研究表明，IL-17A 与动脉粥样硬化斑块的稳定存在关联，心肌梗死后的高 IL-17A 血浆水平与较低的复发率相关。因此，乌司奴单抗通过抑制 TH17 途径，可能会引起动脉粥样硬化斑块破裂和动脉粥样硬化事件，包括中风和急性冠脉综合征。
总结
从真实世界研究数据中得出的结果表明，乌司奴单抗治疗可能与高心血管风险患者在治疗开始的最初 6 个月内引发急性冠脉综合征和中风有关，其机制可能与抗 IL-12 / 23p40 抗体起始后通过抑制辅助性 T 细胞亚型和动脉粥样硬化斑块失稳相关，病理生理学机制有待进一步研究探索。
心血管专家和处方生物制剂的皮科医生应密切合作以进一步评估接受乌司奴单抗治疗的患者的 SCE 风险。总体而言，对高心血管风险的患者处方乌司奴单抗需要谨慎。
参考文献：
Florence Poizeau,Emmanuel Nowak, Sandrine Kerbrat, et al. Association Between Early Severe Cardiovascular Events and the Initiation of Treatment With the Anti–Interleukin 12/23p40 Antibody Ustekinumab. JAMA Dermatol. 2020Published online.
