近期，日本的 Mizawa M 博士在 JAMA Dermatol 上报道了一篇因皮肤瘙痒症长期食用栀子引起的面部、躯干、四肢色素沉着病例，是英文医学文献中第一例报道栀子所致皮肤色素沉着，一起看看。
患者日本女性，77 岁，面部、躯干、四肢蓝灰色色素沉着，黏膜未累及（见图 1A），既往史：高血压、皮肤瘙痒。为治疗皮肤瘙痒口服草药「shishihakuhito（主要成分栀子）」7 年。血液检查排除了色素沉着最常见的原因：阿狄森病、甲亢和血色病。
图 1.（A）面部蓝灰色色素沉着，边界不清；（B）停药后 9 个月，症状缓解
皮肤病理检查：
基底层色素沉着，巨噬细胞内可见棕色色素颗粒，真皮网状层血管周围、间质可见梭形细胞（见图 2A）。Fontana-Masson 染色时棕色色素颗粒显示为黑色素（见图 2B）。TOF-SIMS 分析发现京尼平（genipin 栀子提取物）分子量峰值（见图 2C）。患者无腹部症状，腹部 CT 示升结肠壁增厚。结肠镜检查肠壁呈青铜色，盲肠至升结肠肠壁黏膜水肿。肠壁组织病理学检查毛细血管周围中度同心状纤维化。
图 2.（A）基层色素沉着，巨噬细胞内可见棕色色素颗粒，真皮网状层血管周围、间质可见梭形细胞（HE 染色，400×）；（B）Fontana-Masson 染色棕色色素颗粒显示为黑色素（Fontana-Masson 染色，400×）, 巨噬细胞中可见色素颗粒（原图，1000×）
TOF-SIMS 分析发现京尼平（genipin 栀子提取物）分子量峰值（图 2C）。
图 2C. TOF-SIM 分析检测到离子化京尼平分子 (reddot)(C11 H14O5; 分子量 [MW]，225)，红点表示电离的京尼平分子的信号；m/zx-轴表示质荷比（m，MW 的检测值；z，电荷数,）
患者无腹部症状，腹部 CT 示升结肠壁增厚。结肠镜检查肠壁青铜色，盲肠至升结肠肠壁黏膜水肿。肠壁组织病理学检查毛细血管周围中度同心状纤维化。
患者确诊为皮肤色素沉着合并京尼平所致肠系膜静脉硬化。停止食用 shishihakuhito 后 9 月，症状缓解（图 1B）。
病例学习
本文是英文医学文献中第一例报道栀子所致皮肤色素沉着。京尼平（genipin，栀子提取物）在高温下形成蓝色颗粒，然而皮肤病理切片没有染色成蓝色。因此，我们推测皮肤色素沉着的根本原因是京尼平引起黑色素沉积增加。
京尼平（genipin，栀子提取物）积累本身可能引起色素沉着，京尼平苷（Geniposide）通过干细胞因子/c-kit 信号通路促进黑素生成。但京尼平引起黑色素沉积的确切机制仍不明确。除了引起色素沉积，长期过量使用栀子果实会增加肠系膜静脉硬化的风险，值得注意的是，即使无腹部症状，也有肠系膜静脉硬化的可能性。
在亚洲国家，栀子是一种常见的草药，应警惕其不良反应。若有长期食用栀子及其提取物，皮肤色素沉着，需注意排查是否合并肠系膜静脉硬化。
参考文献
[1] AkihisaT,WatanabeK,YamamotoA,ZhangJ,MatsumotoM,FukatsuM. Melanogenesis inhibitory activity of monoterpene glycosides from Gardeniae fructus. ChemBiodivers. 2012;9(8):1490-1499.
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