对于长期接受黄褐斑等色素沉着过度疾病治疗的患者来说，外源性褐黄病是造成其心理负担加重的重要因素之一，外源性褐黄病的早期诊断和治疗可有效避免色素沉积范围进一步扩大。
来自美国迈阿密大学米勒医学院皮肤及皮肤外科学系 Simmons 教授对外源性褐黄病的发病原因、临床表现、诊断及治疗等方面进行综述，发表在近期 Am J Clin Dermatol 杂志。
概述
褐黄病其镜下可见组织发生黄棕色素沉积，宏观表现为组织典型的蓝灰色素沉积，来源分为外源性和内源性。导致内源性褐黄病的主要原因为黑尿酸症，该疾病为一类罕见的常染色体隐性遗传病，致使尿黑酸氧化酶突变导致表达缺陷，导致血液和组织内尿黑酸沉积，进一步导致广泛性软骨破坏，最终表现为内源性褐黄病、骨关节炎、小便黄赤、心脏受累以及肾结石。
外源性褐黄病与内源性褐黄病不同的是，前者并没有全身性脏器功能损害，仅表现为局部皮肤受累。外源性褐黄病最初由 Beddard 和 Plumtre 于 1912 年报道，患者经间二苯酚、抗疟疾药及注射奎宁等治疗后出现相关临床表现。
病因学
能够诱发外源性褐黄病的常见药物包括对苯二酚、间二苯酚、苯酚、汞、苦味酸、抗疟疾药（如奎宁）等，其中以奎宁最为常见。
自 20 世纪 50 年代以来，对苯二酚就用于治疗色素沉积过度、老年斑、白癜风、黄褐斑等皮肤色素性疾病，临床医生应警惕长期或慢性使用对苯二酚导致的外源性褐黄病。对苯二酚的常见不良反应有皮炎、色素性胶质粟丘疹、巩膜和指甲色素沉积等。另外，对苯二酚抑或可增加肾细胞肿瘤和白血病发生风险，但相关致病机制尚不明晰。
临床表现
外源性褐黄病通常表现为无症状性色素沉积过度的斑点或丘疹，多位于皮肤暴露区域或骨性突起部位，如面部、颈部、背部及伸肌表面（图 1 所示），发病人群多为有长期黄褐斑治疗史的患者，可根据使用皮肤脱色剂后，色素沉积过度加重这一反常表现而作出初步诊断。
图 1. 外源性褐黄病临床表现
根据疾病严重性，Dogliotti 和 Leibowitz 把外源性褐黄病分为 3 期，1 期为面部和颈部出现轻度色素沉积和红斑，2 期为色素沉积过度进一步加重，出现黑色胶质栗丘疹、鱼子酱丘疹样萎缩，3 期为丘疹结节伴或不伴外周炎症浸润。
另外也有报道称，外源性褐黄病表现为环状皮损，组织学上类似于结节病肉芽肿样变，因此在诊断外源性褐黄病时需要鉴别诊断全身性结节病。
皮肤镜检查结果
皮肤镜是一类非侵袭性检查工具，在皮肤科较为常用。外源性褐黄病通过皮肤镜检查可以观察到，皮损形态呈不规则或者圆形，颜色多样，呈灰色至蓝色、棕色或黑色，而黄褐斑典型的皮肤镜结果为网状排列的深棕色颗粒伴滤泡，通过皮肤镜检查的典型结果可以有效鉴别外源性褐黄病与黄褐斑（图 2 所示）。
图 2. 外源性褐黄病皮肤镜检查结果
除皮肤镜之外，反射比共聚焦显微镜对于诊断外源性褐黄病有一定辅助作用，镜下可观察到毛发淋巴结基底部周围低折光香蕉样区域。
组织学检查结果
虽然皮肤镜是外源性褐黄病的非侵袭性诊断手段，但组织学活检仍是确诊外源性褐黄病的「金标准」，显微镜下可观察到弯曲的黄棕色香蕉样褐黄病纤维（图 3 所示）。对于病情较为严重者，可在镜下观察到褐黄病纤维降解及胶质粟丘疹形成。3 期患者组织学活检结果可见大量炎症细胞浸润，包括浆细胞、间质细胞、多核巨细胞等。
图 3. 外源性褐黄病组织活检结果
治疗
目前来说，外源性褐黄病的治疗有一定难度，因此早期诊断非常重要。对于疑似患者，应终止皮肤脱色剂等可导致外源性褐黄病相关药物的使用，以避免病情进一步加重，但停药后皮肤色素消退正常仍需要数年时间。
多数研究发现，维甲酸治疗外源性褐黄病并没有明显效果，甚至会加重病情。此外，维甲酸联用局部皮肤脱色剂治疗外源性褐黄病亦没有明显改善，因此不推荐使用。
表 1. 常见的口服、局部及辐照治疗策略
| 研究人员 | 患者情况 | 治疗 | 预后 |
| Singh 等 | 44 岁女性 | 0.05% 维甲酸 | 无明显改善 |
| Diven 等 | 53 岁女性 | 0.025% 维甲酸 | 无效 |
| Schulz 等 | 缺失 | 0.05% 维甲酸 | 停药后色素沉积轻度进展 |
| Camarasa 等 | 45 岁女性 | 0.05% 维甲酸，遮光剂 | 有效果 |
| Charlin 等 | 56 岁女性和 51 岁女性 | 0.05% 维甲酸，20% 壬二酸 | 无改善 |
| Howard 等 | 36 岁女性 | 1% 氢化可的松，0.01% 维甲酸，5% 过氧化苯甲酰，遮光剂 | 轻度改善 |
| Martin 等 | 44 岁女性和 56 岁女性 | 1% 氢化可的松，遮光剂 | 无改善 |
| Lawrence 等 | 62 岁女性和 46 岁女性 | 2.5% 氢化可的松，遮光剂 | 部分区域改善 |
| Cullison 等 | 58 岁女性 | 2.5% 氢化可的松，1 日 2 次 | 改善效果明显，但仍有部分色素沉积残存 |
| Moche 等 | 48 岁女性和 58 岁女性 | 30 mg 强的松，200 mg 氯喹，1 日 1 次 | 全身性结节病症状明显改善 |
| Fisher 等 | 47 岁女性 | 四环素 | 部分有效 |
| Diven 等 | 53 岁女性 | 50% 三氯乙酸 | 无效 |
| Hoshaw 等 | 49 岁女性和 79 岁女性 | 遮光剂，避免皮肤暴露 | 无效 |
| Diven 等 | 53 岁女性 | 冷冻疗法 | 无效 |
如氢化可的松等低效能糖皮质激素在临床上也较常用于治疗外源性褐黄病，但治疗效果差异性很大，目前色素完全消退的病例报道少见。
皮肤磨削术单独使用或联合二氧化碳激光消融术可有效改善外源性褐黄病色素沉积症状，而冷冻疗法、局部三氯乙酸及皮肤遮光剂等方法治疗外源性褐黄病并无明显改善。
在全身性结节病患者中，四环素和高效能糖皮质激素联用氯喹对治疗褐黄病有明显改善，包括全身症状和皮肤症状。
射频消融术也是治疗外源性褐黄病的方法之一，但治疗效果差异较大。常见的射频消融术包括二氧化碳激光、红宝石短脉冲、紫翠玉短脉冲等。
总结
外源性褐黄病常发生在有皮肤变色治疗史的人群中，如最常见于慢性黄褐斑患者。除了皮肤症状外，皮肤科医生应注意外源性褐黄病给患者带来的精神心理负担，尤其是前期误诊漏诊的患者。皮肤镜检查是诊断外源性褐黄病的有效工具，同时需要与黄褐斑进行鉴别诊断，早期诊断以及早期终止相关诱发性药物可有效避免色素沉积症状进一步加重。
目前治疗外源性褐黄病尚无特异性方法，当下的研究及病例报道规模较小，治疗结果差异性较大。局部用药的治疗结果差异性较大，治疗失败率也较高。近年来的研究发现，激光脉冲伴/不伴二氧化碳激光以及皮肤磨削术可作为局部用药的替代手段。对于皮肤颜色较深的患者来说，应警惕炎症后色素沉积过度的发生。
