免疫遗传学研究推进脓疱性银屑病的个体化治疗

2018-04-13 08:08 来源:丁香园 作者:tjiaoq
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脓疱性银屑病常对治疗抵抗,已有研究提示脓疱性银屑病和相关脓疱性疾病患者可能存在皮肤固有免疫系统关键功能基因异常。为此,来自法国的 Bachelez 教授在 Br J Dermatol 的 SCHOLARLY REVIEW 版块刊文,分享了对脓疱性银屑病和相关病谱的看法。

基因异常及其类型

脓疱性银屑病有多种不同临床表现(图 1),包括掌跖脓疱型银屑病(palmoplantar pustular psoriasis,PPPP)、Hallopeau 连续性肢端皮炎(acrodermatitis continua of Hallopeau,ACH)和泛发性脓疱性银屑病(generalized pustular psoriasis,GPP),以后者最为典型。

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图 1 a. GPP:弥漫性环状皮损伴外周脓疱;b. GPP:上肢融合性脓疱;c. PPPP:足底融合性脓疱性损害;d. ACH:肢端脓疱及指甲受累

最近的免疫遗传模型研究将急性泛发型发疹性脓疱病(acute exanthematous generalized pustular eruption,AGEP)也纳入了「脓疱性银屑病和相关脓疱性疾病」的疾病谱。学者们在不同亚组患者中检测了 IL36RN、CARD14 和 AP1S3 的基因突变情况,并将此疾病谱和这些基因异常汇总于表 1。

表 1 脓疱性银屑病及相关疾病的基因异常及其类型
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上表从基因突变的汇总了脓疱性银屑病和相关脓疱性疾病的潜在免疫遗传模型及基因型与表型的联系,这更新了疾病的病理生理学特征,增进了我们对疾病发病机制的认识。

可以看出,IL36RN、CARD14 和 AP1S3 的基因突变会增强多种细胞类型(包括角质形成细胞)的炎症级联反应并募集中性粒细胞、活化巨噬细胞。这些新发现同时强调了皮肤脓疱性疾病的自身炎症属性。

更重要的是,这些疾病(GPP、PPPP、ACH、AGEP)存在 IL-36 等通路的失调,固有免疫在银屑病病谱中有潜在重要作用,这为开发新的针对性治疗药物铺平了道路。

个体化治疗展望

那么,脓疱性疾病会实现个体化治疗吗?

近期综述显示针对皮肤的治疗效果证据水平很低。例如外用糖皮质激素、维生素 D 衍生物、光疗可用于局限性或轻度脓疱性银屑病(例如 PPPP),但这仅基于临床经验,缺乏专门的临床试验。脓疱性疾病的传统治疗和生物治疗均有类似情况。例如在 PPPP 口服治疗药物中,环孢素证据最佳,甲氨蝶呤缺乏对照研究,阿维 A 证据不足。

值得一提的是,在许多情况下 GPP 和 AGEP 呈间歇性病程(发作与自发好转交替),这是开展对照试验的主要障碍。按照这种说法,环孢素或口服糖皮质激素应当用于重度病例的诱导治疗,而阿维 A 和外用糖皮质激素则更适于轻度病例。此外,现有的生物制剂中,TNF 抑制剂尤特克单抗(抗 IL-12/23p40)和苏金单抗(抗 IL-17)报道对 GPP 有效。

尽管有 IL-1 抑制剂治疗后缓解的报道,但对于有 IL36RN 突变的患者,IL-36 通路抑制剂毫无疑问会是非常吸引力的治疗策略。然而问题还在于 IL-36 抑制剂用于无 IL36RN 突变患者的疗效,这有待未来进一步的研究探索。

目前抑制 IL-1 或 IL-36 通路的临床试验中患者具有不同遗传背景,这将会告诉我们针对典型炎性通路(如 IL-36)的治疗策略是否切实可行,也将告诉我们这些自身炎症综合征(严重脓疱性银屑病和银屑病相关病谱)是否真有针对特定固有免疫组分的个体化治疗选择。

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编辑: 费杨虹虹

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