部分患者并不重视特异性皮炎（AD）急性发作期的治疗与护理，认为仅仅是普通的皮炎湿疹，急性发作瘙痒难忍时，随意抹点激素药物就会药到病除。这些认知误区往往让大家忽略 AD 的顽固性，从而导致 AD 的复发与进展。本文将从 AD 急性期发作的临床特征入手，详细阐述其发病机制和治疗策略，希望引起对该疾病的足够重视。
（一）AD 急性期临床特征
AD 急性期具有特有的皮损特征（图 1），患者除表现出剧烈瘙痒外，还会出现丘疹、红斑、表皮剥脱、水疱，浆液性渗出、结痂等症状，患者临床负担承重 [1]。值得一提的是，AD 通常在儿童时期发展，患病率为 15%-25%[2] ，并且表现出更为广泛和急性的皮肤损伤，其特征是严重的红斑、水肿、浆液性渗出物和结痂，主要位于两颊、额部和头皮，后逐渐蔓延至四肢伸侧。
急性期如得不到有效控制，会影响患者的情绪和心理状态，导致焦虑、抑郁；严重影响患者睡眠；甚至增加感染的风险 [1]。
图 1 不同程度皮损示意图
(图片来源：Weidinger S et al. Lancet 2016;387:1109–1122.)
（二）AD 急性期的致病机制
AD 发病机制复杂，病程绵长，被认为是一种 T 细胞介导的免疫失调疾病。免疫异常，皮肤屏障功能障碍，皮肤菌群紊乱被认为是发病的重要环节 [3]。AD 急性期与慢性期的发病机制有所不同，急性期以 Th2 细胞诱导的 2 型炎症为主。Th2 细胞激活分泌的 IL4/13 等细胞因子介导的 2 型炎症，成为急性发病的主要致病机制，其他细胞/因子参与相对较少（图 2）。
有研究表明急性期 AD 患者受损皮肤中的 Th2 细胞亚群被激活，释放趋化因子和促炎细胞因子，促进免疫球蛋白 E（IgE）的产生、IL-13、IL-4 和 TNF- α 分泌增加，最终导致皮肤屏障功能障碍，皮肤和全身免疫失调，皮肤微生物群失调。[4]
图 2 AD 急性期以由 Th2 细胞分泌的 IL4/13 等细胞因子介导的 2 型炎症为主要致病机制
（图片来源：Langan SM, et al. Lancet 2020; 396: 345–60.）
Antunez 等人采集了 12 位急性 AD 患者、14 位慢性 AD 患者与 14 位非 AD 患者的外周血样本进行分析。结果发现，急性期 AD 患者中，分泌 IL-13、IL-4 和 TNF- α 的 T 细胞占比升高（p<0.05），而在慢性期 AD 中，这些细胞因子含量较低，从而证实，相比慢性期 AD，急性期 AD 是以 Th2 型炎症反应为主要发病机制。[5]
（三）传统 AD 治疗策略
鉴于 AD 复杂的发病机制，其治疗主要基于疾病严重程度采取阶梯治疗方案 [6]。2020 年 TFAD/EADV 立场文件推荐，在健康教育，采用润肤剂做好日常皮肤护理，排除诱发因等基础治疗之上，针对不同疾病严重程度的 AD，接受外用药物治疗或者系统性治疗：
· 轻度 (SCORAD<25) 或短暂性湿疹，可外用糖皮质激素（TCS）和钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）对症治疗；
· 中度（SCORAD 25-50）或复发性湿疹，应采用 TCS/TCI 主动维持治疗，或 UV 治疗；
· 重度持续性湿疹（SCORAD>50）患者应考虑住院治疗，采用系统用免疫抑制剂治疗。[6]
然而，用于 AD 急性期治疗的传统方案存在诸多局限性，如毒副作用、患者依从性差等。长期大面积使用 TCS 可能导致皮肤和系统不良反应；TCI 药物刺激性大，大部分急性期患者不耐受；系统用抗组胺药对睡眠质量及学习认知能力有不良影响，且无足够证据支持在短期内对治疗 AD 有明显益处 [7]；系统用糖皮质激素则不宜长期大量使用；免疫抑制剂的使用也需要密切监测不良反应。[6]
（四）度普利尤单抗是 AD 急性期的一线治疗新选择
度普利尤单抗作为第一个被 FDA 批准用于治疗成人中重度 AD 的生物药物，其有效性和安全性已被多个大型临床试验证实。配合外用药物及保湿剂可用于长期维持治疗，表现良好。
度普利尤单抗是一种抗 IL-4Rα 全人源单克隆抗体 [8]，可以选择性阻断 2 型炎症通路，降低 2 型炎症的病理性反应，从而有效改善 AD 症状 [9] （图 3）。多项研究表明度普利尤单抗可显著降低 AD 患者的 Th2 型细胞因子 [10] 。
图 3 度普利尤单抗直接靶向 IL-4 和 IL-13 受体
（图片来源：Lázaro-Sastre M. et al. Dupilumab in Atopic Dermatitis. Curr Treat Options Allergy 6, 211–225 (2019). https://doi.org/10.1007/s40521-019-00218-x）
度普利尤单抗可显著改善急性期 AD 诸如红斑，水肿，渗出，剥落等相关症状。大型三期随机临床试验 SOLO1&2 证实 [11]，每 2 周一次 300 mg 度普利尤单抗单药治疗，从第 1 周开始大多数症状都有显著改善。到 16 周时，对比安慰剂组，症状改善更显著，60% 以上的患者从中度/重度变为无/轻度（而对照组的患者表现为中度或重度症状）。（图 4）
图 4 不同严重程度的瘙痒患者的百分比随时间变化对比（治疗组 vs 安慰剂组）
（图片来源：J Dermatolog Treat. 2020 Jun 8;1-12.）
此外，度普利尤单抗相较于其他系统治疗药物，如环孢素 A（CsA），甲氨蝶呤（MTX），其失效风险低，长期应用可有效减少复发。研究表明 [12]，约 50% 的患者会因 CsA 和 MTX 治疗相关的不良反应而停止治疗，而度普利尤单抗的药物存活率时间更长；因治疗失败（无效/不良反应）而停止治疗的患者比例更低。
目前，度普利尤单抗已被国外指南纳入中重度 AD 系统性治疗的一线优选方案 [13]。《中国特异性皮炎诊疗指南（2020 版）》也将度普利尤单抗纳入中重度 AD 系统治疗方案 [6]。
综上所述，度普利尤单抗直接靶向 IL-4 和 IL-13 受体，专门针对 2 型炎症抑制 Th2 型细胞因子表达，显著改善急性期 AD 相关症状，为 AD 急性期患者提供了一线治疗的新选择。
参考文献：
1. Weidinger S et al. Lancet 2016;387:1109–1122.
2. Allergy Clin Immunol. 2006, 18(1): 226-32.
3. Langan SM, et al. Lancet 2020; 396: 345–60.
4. Tiago TORRES, et al. Update on Atopic Dermatitis. Acta Med Port 2019 Sep;32(9):606–613
5. Clinical & Experimental Allergy, 2010, 34(4):559-566.
6. 中华皮肤科杂志. 2020, 53(2): 81-88.
7. Am Acad Dermatol. 2018, 79(1): 92-96.
8. Current Treatment Options in Allergy. 2019,6: 211-225.
9. Allergy Clin Immunol. 2020, S0091-6749(20)30807-1.
10. Allergy Clin Immunol. 2019, 143(1):155-172.
11. J Dermatolog Treat. 2020 Jun 8;1-12.
12. Allergy. 2020 Apr 17. doi: 10.1111/all.14324
13. Wollenberg A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Dec;34(12):2717-2744.
审批编号：MAT-CN-2105161
