肝素诱发的出血性大疱性皮病（Heparin-induced haemorrhagic bullous dermatosis，HBD）是肝素的罕见反应。近期，美加州大学洛杉矶分校里根医疗中心的 Snow SC 在 Clin Exp Dermatol 上报告了 5 例 HBD 典型病例，现介绍如下：
病例介绍
例 1，男，60 岁，因心房血栓开始接受持续普通肝素治疗 5 天后，患者腹部和手足出现多发的紧张性出血性大疱（见图 1a）。活检证实为充满红细胞的角层下水疱，无血栓、炎症或血管炎改变（见图 1b）。在换用华法林后，皮损在患者出院时消退。
图 1 患者腹部的出血性大疱（a）；角层下出血性大疱（b；HE 染色，40×）
例 2，女，68 岁，有房颤史，因疑似缺血性卒中开始接受持续普通肝素治疗，7 天后改用依诺肝素，随后小腿、上肢出现大量轻微触痛的血疱（见图 2a）。活检示表皮下大疱，无血栓、炎症或血管炎改变（见图 2b）。改用利伐沙班，3 周后随访时皮损完全消退。
图 2 小腿出血性大疱（a）；表皮下出血性大疱（b；HE 染色，40×）
例 3，男，64 岁，有控制良好的 HIV 感染和二尖瓣返流史，因左室动脉瘤和血栓形成开始接受依诺肝素治疗 9 天后，患者手足出现无症状的多发性血疱（见图 3），向心性发展至前臂和小腿。活检示表皮下出血性大疱，无坏死、血管炎或血栓形成的证据。皮损在停用依诺肝素后 1 周消退。由于华法林抗凝不充分，改用磺达肝素，皮损再次出现，停药 1 月后又消退。
图 3 患者手部的出血性大疱
例 4，女，38 岁，有原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤史，由于左颈内静脉深静脉血管形成开始接受持续普通肝素治疗 7 天后，患者胸和外踝处出现 2 处紧张性血疱。活检证实为表皮下和表皮内出血性大疱，无血管炎或微生物感染的证据。患者改用达肝素治疗，大疱在出院后 1 周随访时消退。
例 5，女，72 岁，因房颤开始接受华法林和依诺肝素治疗 2 天后前臂出现直径 20 mm 的血疱（见图 4）。组织病理示表皮内水疱伴出血，无血管炎或微生物感染的证据。采用利伐沙班替代依诺肝素和华法林治疗，损害在 2 天内缓解。
图 4. 患者前臂的血疱
病例学习
肝素诱发的皮疹可发生于 7.5% 的肝素制剂治疗患者，包括 I 型和 IV 型超敏反应、肝素诱发的皮肤坏死以及肝素诱发的危及生命的血小板减少症。发生于肝素注射部位以外的 HBD 由 Dyson 在 2004 年首次描述。
在文献报告中，HBD 主要见于老年男性，患者在开始接受肝素制剂（最常用的为依诺肝素）数天至数周后，躯干和/或四肢出现无症状性大疱。大疱通常在数日至数周内消退，而不论是否停用肝素治疗，鉴于这种自限性，患者可尝试继续接受肝素治疗。
本病实验室检查无特殊。组织病理显示为非炎症性角层下、表皮内或表皮下充满红细胞的大疱。
IBD 的发病机制不明。损害发生于注射部位的远隔部位，因此不太可能是肝素的局部反应。有人提出了多种假说，包括抗凝剂过量、超敏反应、外伤或特异质反应，但许多患者仅暴露于一种抗凝剂，多数无嗜酸性粒细胞或炎细胞浸润，对此，有人提出外伤与四肢毛细血管脆弱可能共同导致了 IBD 的发病。
